【摘 要】
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目的CBX4（chromobox 4）已被证明对于胚胎期及新生小鼠的胸腺功能和外周T细胞数量的维持至关重要。胚胎期小鼠的胸腺上皮细胞（Thymic epithelial cells,TECs）中CBX4特异性缺失会导致胸腺先天性发育不良,但其对成年小鼠的TECs功能的影响情况尚不清楚。本研究通过成功构建诱导敲除CBX4小鼠模型,探究CBX4对成年小鼠TECs功能及胸腺发育的调控作用,及其对外周T淋
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目的CBX4（chromobox 4）已被证明对于胚胎期及新生小鼠的胸腺功能和外周T细胞数量的维持至关重要。胚胎期小鼠的胸腺上皮细胞（Thymic epithelial cells,TECs）中CBX4特异性缺失会导致胸腺先天性发育不良,但其对成年小鼠的TECs功能的影响情况尚不清楚。本研究通过成功构建诱导敲除CBX4小鼠模型,探究CBX4对成年小鼠TECs功能及胸腺发育的调控作用,及其对外周T淋巴细胞的影响。方法首先采用Western Blot技术检测CBX4在成年小鼠各个组织、脏器的蛋白表达水平高低,其次利用HE染色、IHC明确CBX4的组织分布及定位。在CreERT小鼠模型中,实验组利用雌激素-泰莫西芬（Tamoxifien）诱导全身敲除CBX4,相同基因型小鼠注射等体积玉米油作为对照组。经DNA和蛋白水平鉴定成功敲除后,采用流式分析检测两组小鼠胸腺细胞发育情况及外周T细胞比例和激活情况。而后利用HE染色观察CBX4敲除对成年小鼠胸腺结构的影响,最后利用免疫荧光染色检测细胞角蛋白5（cytokertain 5,K5）、细胞角蛋白8（cytokertain8,K8）、Aire和CD205在两组小鼠TECs中的差异表达量。结果1.Western Blot结果表明,在成年小鼠的脾脏、肺、大脑、淋巴结和胸腺各组织中CBX4蛋白表达水平较高。HE染色和IHC定位显示CBX4在成年小鼠脾脏的红髓、肺的肺泡、脑桥、大脑小胶质细胞、淋巴结的髓质、胸腺的皮质上皮细胞（Cortical thymic epithelial cells,c TECs）和髓质上皮细胞（Medullary thymic epithelial cells,m TECs）中表达较高。2.活细胞计数结果显示,CBX4敲除组成年小鼠较对照组小鼠的胸腺细胞总数显著减少（P＜0.001）,外周脾脏细胞和淋巴结细胞总数与对照组相比并无差异。3.流式分析结果表明,与对照组相比,CBX4敲除组成年小鼠的双阳性胸腺细胞数量及比例均显著减少（P＜0.001）;双阴性胸腺细胞比例显著增加（P＜0.01）;CD4单阳性胸腺细胞数量显著减少（P＜0.05）;CD8单阳性胸腺细胞数量显著减少（P＜0.05）。基于CD44和CD25的表达,双阴性胸腺细胞进一步分群中,DN1胸腺细胞数量及比例均显著增加（P＜0.05）;DN4胸腺细胞数量及比例均显著减少（P＜0.05）。但外周T细胞比例和数量以及激活情况与对照组相比并无显著性差异。4.HE染色结果表明,CBX4敲除组成年小鼠的胸腺上皮结构明显萎缩,皮质和髓质结构大幅减少。5.免疫荧光结果表明,与对照组相比,CBX4敲除组成年小鼠TECs中K5表达显著减少;K8表达显著减少;Aire表达显著减少;CD205表达显著减少。结论我们的研究表明CBX4对成年小鼠胸腺上皮细胞（TECs）功能和结构的维持至关重要,CBX4的缺失会导致皮质上皮细胞（c TECs）和髓质上皮细胞（m TECs）结构和功能受损,进而影响胸腺细胞的阳性选择和阴性选择,导致胸腺发育严重不良。然而,其对外周免疫器官的T细胞分化和激活情况并无影响。
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