研究背景和目的:急性胰腺炎（Acute pancreatitis,AP）是一种痛苦且负担较重的消化科临床常见急症,目前尚无批准上市的特效治疗药物。亲环素D（CypD）是一种线粒体氨基脯氨酸酶,已被证实是治疗急性胰腺炎的潜在药物靶点。目前已报道的CypD多肽类抑制剂,如环孢素A,sanglifehrin A,其临床疗效不佳。因此,开发新的CypD小分子抑制剂用于治疗急性胰腺炎具有重要意义。研究方法:利用已报道的CypD抑制剂构建药效团,并通过药效团对ZINC数据库进行筛选。然后将ZINC数据库和Durgbank数据库小分子与CypD进行分子对接,根据分子对接结果确定候选分子。利用分子动力学模拟方法研究候选分子与CypD结合模式及稳定性,利用结合自由能计算分析候选分子与CypD作用的关键氨基酸。使用酶偶联分析法评价候选药物对CypD的抑制作用。通过线粒体肿胀实验和JC-1染色实验评价候选药物对线粒体的保护作用。使用牛黄胆酸钠（NAT）诱导胰腺腺泡细胞坏死,评估候选药物对腺泡细胞的保护作用。最后,构建雨蛙素（CER）诱导的小鼠AP模型,评价候选药物在小鼠体内对AP的治疗作用。研究结果:建立的3D-QSAR药效团特征包括:两个氢键受体、一个氢键供体和一个疏水性芳环。利用构建的药效团对206724个ZINC数据库小分子进行筛选,命中了1399个分子,利用分子对接对这些分子进行再次筛选,最后选择了ZINC161011368、ZINC664707610、ZINC65010466为候选分子。将Durgbank数据库1026个已上市药物分子与CypD进行分子对接,最后选择了奈非那韦（NF）为候选分子。150 ns的分子动力学模拟结果表明ZINC161011368、ZINC664707610、ZINC65010466和奈非那韦能够与CypD稳定结合。进一步的结合自由能结果表明Asn144,Gln105,Ala143和Ala145是抑制CypD的关键氨基酸。体外酶活性测试结果显示,10μM浓度奈非那韦对CypD具有78.04%抑制作用,。1μM奈非那韦能够抑制线粒体MPTP开放,抑制线粒体肿胀,维持线粒体膜电位,保护线体体功能。在原代胰腺腺泡细胞中,1μM奈非那韦能够降低牛黄胆酸钠引起的细胞坏死,坏死率从模型的32.16%降低至21.50%。在CER诱导的AP动物模型中,75 mg/kg奈非那韦改善了雨蛙素诱导的小鼠胰腺组织的坏死、水肿和炎性等病理损伤,表明奈非那韦具有治疗急性胰腺炎的潜力。结论:本文以CypD为靶标蛋白,运用分子模拟技术对ZINC和Durgbank数据库进行了虚拟筛选,筛选确定的候选药物奈非那韦具有抑制CypD的活性和治疗急性胰腺炎潜力。该研究的筛选方法可以进一步应用于其他数据库的筛选,以期为发现更多CypD抑制剂用于治疗急性胰腺炎,为研发急性胰腺炎的治疗药物提供新的研究思路。