1.研究背景食管癌(Esophageal cancer, EC)是世界上常见的六大恶性肿瘤之一。河南、河北、山西三省交界太行山地区是中国,也是世界上食管癌发病率和死亡率最高的地区,并以三省交界为中心呈同心圆向外发病率逐渐降低。食管癌主要的流行病学特征是显著的地域性分布差异,高低发区发病率相差高达500倍。同时,贲门癌(Gastric cardia adenocarcinoma, GCA)也是我国北方地区最常见的恶性肿瘤之一,过去常将贲门癌归类于食管癌进行研究,近年来已经逐渐作为一种独立的疾病来对待。贲门癌显著的流行病学特征是其与食管癌地域性分布的一致性和与胃远端肿瘤的不一致性,在食管癌高发地区贲门癌也同时高发。食管/责门癌突出的另一流行病学特征是明显的家族聚集现象,本实验室近年的研究发现：林州家族史阳性食管癌明显高于林州以外河南地区和河南省以外地区,林州居民移民流行病学调查发现移民100年后,食管/贲门癌和癌前病变检出率与移出地相似。这种食管/贲门癌显著的地域分布差异和明显家族聚集现象,特别是移民流行病学调查均提示环境和遗传因素可能在食管/贲门癌发生中起重要作用。但是,目前对环境和遗传因素在食管/贲门癌发生中的确切分子机制和比重均不清楚,特别是有关贲门癌遗传倾向(家族史等)的研究报道甚少。目前食管癌变关键易感基因仍不确定,主要原因是食管癌家系资料收集困难,限制甄别易感候选基因的研究进展。本研究组在对河南食管癌高发区人群普查过程中,发现该地区存在较多明显的“家族性食管癌患者”(食管癌家族史阳性)和“食管癌高发家族”(一个家族内连续三代至少有两个以上成员曾患食管癌；或者同一代一级亲属家族成员至少应有两位食管癌患者)。这些人群的特点是：家族成员均集中在食管癌高发区农村,数代人长时间居住在同一村庄,流动性很小,环境因素相似,遗传背景清晰、稳定,家族成员较多,十分有利于阐明食管癌关键遗传相关基因的分子机制(候选易感基因)。故探索食管癌/贲门癌家族易感基因已成为人们关注的热点,而目前有关食管癌/责门癌人群肿瘤家族史的临床病理特征,食管癌/贲门癌家族易感性的危险因素以及预后关系的研究报道国内外并不多,尤其是贲门癌的相关研究更是非常罕见。很显然,系统收集、整理这些家族性食管/贲门癌癌临床背景资料和遗传相关背景资料,是甄别食管癌遗传关键基因的重要基础。本研究正是在上述研究的基础上,通过对高发区居民入户调查,对食管癌患者病理和临床相关资料的收集和分析,并进行遗传流行病学相关危险因素分析食管癌发病的危险因素等,从而为阐明食管癌遗传关键候选易感基因奠定重要基础。2.材料与方法2.1研究对象本次共调查家族史阳性食管/贲门癌1000例,其中食管癌500例(男性296,女性204),年龄最小17岁,最大93岁,平均58±9岁；贲门癌500例(男性274,女性226),年龄最小24岁,最大86岁,平均54±7岁。家族史阴性食管/贲门癌1000例,其中食管癌500例(男性289,女性211),年龄最小40岁,最大83岁,平均53±6岁；贲门癌500例(男性218,女性282),年龄最小24岁,最大86岁,平均55±4岁。均病理检查证实为原发食管鳞癌和贲门腺癌。统计资料均来自河南省安阳、林州市等多家医院。2.2肿瘤家族史阳性食管/贲门癌标准肿瘤家族史阳性食管/贲门癌(EC/GCA FH+)指连续三代内发生≥2例食管/贲门癌(或其它肿瘤)的家庭。肿瘤家族史阴性食管/贲门癌(EC/GCA FH-)指连续三代内≤1例食管/贲门癌同时也无其他恶性肿瘤患者。2.3流行病学调查根据食管/贲门癌显著的地域性分布特征,选择安阳,林州有代表性的医院,对2009年至2010年间住院患者主要采用问卷调查方式,调查内容主要包括：一般情况(年龄、性别、通讯方式),家族史情况,家庭成员关系等项目。回顾性调查既往病人住院病历档案,补充已出院食管/贲门癌患者的临床病理资料(包括病案号,病理号,姓名,年龄,籍贯,患病种类,家族史,联系方式,确切的病理学诊断和病理类型)。所有调查结果均采用EXCEL软件进行数据录入处理,按照肿瘤家族史阳性食管/贲门癌标准筛选出1000例家族史阳性食管/贲门癌患者分别与1000例家族史阴性患者进行流行病学对比分析。2.4统计学分析上述调查结果所得的数据应用以下统计方法分析检验,所有计算均是使用统计学软什SPSS13.0进行的。(1)卡方检验(x2 test):用于检验两个(或多个)样本率或构成比之间差别是否有统计学意义学意义。若P<0.05,认为差异有显著性意义。(2)优势比(odds ratio, OR):病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标。OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加,暴露与疾病之间为“正”关联；OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少,暴露与疾病之间为“负”关联；OR=1说明疾病的危险度与暴露无关。3.结果3.1家族史阳性/阴性食管/贲门癌肿瘤一般情况比较分析肿瘤家族史阳性男性食管癌患者为59.2%(296/500),肿瘤家族史阴性男性食管癌患者为57.8%(289/500),差异不明显,P>0.05。肿瘤家族史阳性女性食管癌患者为40.8%(204/500),肿瘤家族史阴性女性食管癌患者为42.2%(211/500),差异不明显,P>0.05。在40—50岁食管癌患者组中,肿瘤家族史阳性为4.2%(21/500),在50—60岁食管癌患者组中,肿瘤家族史阳性为38.4%(192/500),在60—70岁食管癌患者组中,肿瘤家族史阳性为44%(220/500),与≥70岁食管癌患者组中,肿瘤家族史阳性为12.8%(64/500),与同年龄段肿瘤家族史阴性食管癌患者(6%,30/500；34.6%,173/500；44.4%,222/500；14%,70/500)比较无明显差异,P>0.05。肿瘤家族史阳性男性贲门癌患者为,54.8%(274/500),肿瘤家族史阴性男性贲门癌患者为43.6%(218/500),差异不明显,P>0.05。肿瘤家族史阳性女性贲门癌患者为45.2%(226/500),肿瘤家族史阴性女性贲门癌患者为56.4%(282/500),差异不明显,P>0.05。在40—50岁贲门癌患者组中,肿瘤家族史阳性为3.2%(16/500),在50—60岁贲门癌患者组中,肿瘤家族史阳性为34.2%(171/500),在60—70岁贲门癌患者组中,肿瘤家族史阳性为45%(225/500),与≥70岁贲门癌患者组中,肿瘤家族史阳性为11.9%(59/500),与同年龄段肿瘤家族史阴性贲门癌患者(5%,25/500；35.9%,179/500；41.5%,207/500；16%,80/500)比较无明显差异,P>0.05。3.2家族史阳性/阴性食管/贲门癌肿瘤临床病理资料比较分析食管癌患者家族史阳性与家族史阴性比较时,晚期食管癌(OR=1.19,95％CI:0.53-2.69),低分化食管癌(OR=3.695,OR 95％CI:1.231-11.09),中段食管癌(OR=1.725,OR.95％CI:1.120-2.656),临床Ⅳ期食管癌(OR=1.548,OR 95％CI:1.138-2.105),说明食管癌家族史阳性人群癌易感性更高。贲门癌患者家族史阳性与家族史阴性比较时,中期贲门癌(OR=1.895,95%CI:1.244-2.885),中分化贲门癌(OR=1.497,OR 95％CI:1.137-1.970),交界处贲门癌(O=1.907,OR 95％CI:1.264-2.878),临床Ⅲ期食管癌(OR=1.292,OR 95％CI:1.006-1.659),说明责门癌家族史阳性人群癌易感性比家族史阴性易感性高。4.结论4.1食管癌／贲门癌易感性在不同家族有不同的遗传和／或环境易感因素,遗传因素应是重要的危险因素。4.2家族史阳性食管癌／贲门癌患癌的几率更大,恶性度更高。