2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradiol,2-ME)是雌二醇的内源性代谢产物，药理活性研究表明其对多种癌细胞都有较好的作用效果，具有广谱抗肿瘤作用。本实验室之前对其口服制剂和注射剂进行了广泛研究，发现其口服吸收无规律，生物利用度低，注射剂在体内代谢快，半衰期短，不能长时间维持有效的血药浓度。因此积极探索其他的给药方式，改变上述剂型所存在的缺点是极其必要的。干粉吸入剂是通过肺部给药的制剂，其可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度，药物在肺部的吸收起效亦较快，且能实现肺部靶向给药，更有利于肺部疾病的治疗。因此，本实验拟将2-ME制成干粉吸入剂，探讨其用于肺部给药的可行性，为肺部肿瘤的治疗开辟新剂型。本文首先建立了2-ME干粉吸入剂的体外HPLC分析方法，经方法学考察知，该分析方法的专属性强，日内、日间精密度分别为0.99%、1.06%，平均回收率为100.18%，均符合应用HPLC分析法的规定，2-ME在0.2～40μg·ml-1的浓度范围内，浓度与峰面积的线性关系良好，所得回归方程及相关系数分别为A=6×107C+106，r=0.9999，因此该方法适用于2-ME体外含量的测定分析。其次，鉴于肺部可吸入微粒粒径的最佳条件为1～5μm范围内，本实验采用控制结晶法先制备了2-ME的可吸入微粒。通过对所制备微粒的外观形态、粒径大小及稳定性的考察，筛选出2-ME微粒制备的最佳处方和工艺条件，分别为：2-ME为2.5mg·ml-1，泊洛沙姆为5mg·ml-1，转速为1200r·min-1，无水乙醇与水的比例为1:3。用上述方法制备出2-ME微粒溶液后，再通过离心、再分散和冷冻干燥制备出2-ME可吸入微粒。第三，以溶解性、粉末形态、引湿性、粒径及其分布、水分含量、休止角、雾化特性、排空率及体外沉积性等粉体理化性质及雾化特性为评价指标，对2-ME干粉吸入剂制备的处方和工艺条件进行研究，得到了2-ME干粉吸入剂制备的最优处方和最佳制备工艺，分别为：①处方，2-ME与乳糖和亮氨酸的比为2:1:1，泊洛沙姆用量为其余三者用量的2%，然后将药物和各辅料配制成一定浓度的混悬溶液，进行喷雾干燥；②制备工艺，进口温度140℃，雾化进气量为470L·h-1，抽真空度为80%，供液速度为240ml·h-1，溶液浓度为1%。第四，测定了按最优条件制备的干粉吸入剂的各项评价指标，由实验结果知，本品载体溶解性好，能迅速释放出2-ME可吸入微粒；空气动力学径为2.72μm，适合肺部吸入给药；有引湿性，水分含量为2.224±0.73%；外观形态不规则，休止角为42.36°±1.42°，流动性稍差；雾化特性为B级，排空率>90%，有效部位沉积量>30%，均符合吸入给药的要求。第五，通过建立动物吸入给药模型，对2-ME干粉吸入剂在大鼠体内的初步药代动力学和释放行为进行了考察。由实验结果知2-ME干粉吸入剂在大鼠体内的代谢为一室模型，分布半衰期(t1/2ka)为0.6±0.22h，消除半衰期(t1/2ke)为3.49±1.26h，AUC0-12h为2.95±1.24μg·ml-1·h，释放行为符合Higuchi释放模型，r=0.9945。最后，对2-ME干粉吸入剂肺部给药的安全性进行了初步评价，知2-ME干粉吸入剂对肺部具有一定的刺激性，但无严重刺激性及成纤维细胞增生现象，表明2-ME干粉吸入剂的生物相容性和安全性能够满足肺部给药的要求。