研究背景和研究目的:糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是糖尿病患者发生的,但是不能被高血压性心脏病、冠心病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。该病早期主要表现为心室顺应性下降,舒张功能受损;随着糖脂代谢紊乱、心肌细胞和微血管病变的加重,最终恶化为不可逆的心力衰竭、恶性心律失常甚至心源性休克,是糖尿病病人死亡的首要原因。尽管大量的研究相继阐明了该病的多个核心机制,如胰岛素抵抗（Insulin resistance）,氧化应激（Oxidative stress）,脂毒性（Lipotoxicity）等,但是仍没有有效的靶向药物用来预防和治疗DCM。因此,更加深入了解DCM的发生和发展机制,从而找到更加有效的作用靶点和治疗药物,具有十分重要的临床意义和前景。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是由肠道L型细胞受进食刺激后分泌的肠促胰激素,具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、降低血糖、减慢胃肠蠕动、降低食欲、减轻体重等营养调节作用。近十年来,GLP-1及其类似物和DPP-4抑制剂（抑制内源性GLP-1肽的降解）也迅速发展成为了新型的抗糖尿病一线药。后来大量的研究惊喜地发现,这类药物还具有不依赖于降糖效应的显著心血管保护作用。然而到目前为止,GLP-1抵抗糖尿病心肌病的作用尚无统一结论,机制也尚未明确。因此,本研究旨在进一步明确GLP-1类似物Exenatide及DPP-4抑制剂（Saxagliptin）对糖尿病小鼠心脏损害的作用,并深入探讨其对心肌脂质代谢的调控。方法和结果:1、首先,利用长期的高脂饲养（60Kcal%Fat）加小剂量STZ（50 mg/kg）注射诱导二型糖尿病,分别给予皮下注射Exenatide（100μg/kg/day）和灌胃Saxagliptin（10mg/kg/day）治疗8周,另外皮下注射长效胰岛素（1.5 U/day）作为阳性对照。结果发现三种治疗都能显著控制血糖,但只有Exenatide和Saxagliptin能明显改善小鼠心脏舒张功能和收缩功能,抑制心室重塑。这和他们显著地降低心肌脂肪蓄积,氧化应激（ROS）,心肌细胞凋亡（Apoptosis）密切相关。因此,推测GLP-1可能通过降低心肌脂毒性,改善糖尿病心肌病。2、然后,进一步在体内和体外水平研究了GLP-1对心肌脂肪摄取和利用的作用。结果发现Exenatide能明显抑制心肌细胞脂质转运体PPARα/CD36的表达,并降低H9C2心肌细胞对脂质的摄取。通过EMSA和免疫荧光技术发现,Exenatide通过PKA/ROCK信号通路抑制PPARα的转录活性和核转移。PPARα激动剂Wy-14643显著逆转了GLP-1的心肌保护作用。但是在PPARα^-/-小鼠心肌细胞,GLP-1并没表现出额外的心肌益处。因此,Exenatide可能通过PKA/ROCK信号抑制了PPARα介导的心肌细胞脂质代谢,及随后的脂毒性心肌损伤。3、最后,利用PPARα^-/-小鼠和心肌特异性PPARα高表达小鼠（rAAV-cTNT-PPARα）验证了PPARα在GLP-1抗糖尿病心肌病中的关键作用。结果显示Wy-14643治疗和心肌细胞特异性高表达PPARα能明显拮抗Exenatide的心脏保护作用,表现为心肌脂肪蓄积增加,ROS损伤加剧,凋亡信号激活和凋亡细胞增加,心功能重新下降。而PPARα^-/-小鼠并未发展为明显的糖尿病心肌病,在此基础上的Exenatide治疗也未展现出该有的心肌保护效应。综上所述,Exenatide通过调控PPARα/CD36介导的心肌脂质代谢,改善了糖尿病心脏脂毒性。结论:1、GLP-1类似物Exenatide及DPP-4抑制剂（Saxagliptin）能明显改善糖尿病小鼠心功能,并且不依赖于降糖作用。2、Exenatide通过过PKA/ROCK信号通路抑制PPARα的转录活性和核转移,降低心肌细胞脂质摄取和蓄积。3、Exenatide通过PPARα调控糖尿病小鼠心肌脂质摄取,降低心肌细胞脂毒性,改善糖尿病心肌病。