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精子发生包括原始生殖细胞（primordial germ cells,PGCs）形成、迁移、增殖和分化,性原细胞增殖、静息和迁移,精原（干）细胞自我更新和分化,精母细胞减数分裂和精细胞变态形成精子一系列连续过程。其中任何一步发生异常,都会导致精子畸形、运动能力下降或数目减少（如临床上常见的畸、弱、少精子症）,乃至无法形成（即临床上常见的无精子症）,从而引发男性不育。男性不育影响约7%的男性。遗传因素可能是生精障碍的主要原因,但在大多数病例中,其发病病因仍不清楚。本论文对一个巴基斯坦近亲结婚后代发生男性不育的家系进行研究,以期揭示其不育的原因。父母为表兄妹结婚,生育四个儿子,其中三个不育,两位为少弱精子症患者,另一位是无精子症患者。通过全外显子组和Sanger测序,筛选到范可尼贫血（Fanconi Anemia,FA）核心复合物成分FANCM的一个移码突变（c.1946<sub>1958del,p.P648Lfs*16）与不育症共分离,认为是该家系不育患者的潜在致病突变。因为FANCM参与DNA链间交联（interstrandcrosslink,ICL）损伤修复,所以我们检测患者外周血淋巴细胞对MMC诱发染色体断裂的敏感性。结果表明,相比于其父亲,患者的淋巴细胞呈现染色体断裂增加,且断裂频率随MMC浓度的增高而增多,提示该FANCM突变破坏其功能,并导致ICL损伤修复缺陷。HEK293T细胞实验证实:该FANCM移码突变可导致截短蛋白形成,使FANCM不能定位于ICL位点,进而引起FANCD2不能被单泛素化、FA通路不能激活,最终导致ICL无法修复和细胞死亡。我们制备了携带与患者几乎一致的Fancm突变（Fancm△C/△C）小鼠,发现纯合突变小鼠与患者表型类似,即:精子发生障碍、生育力大幅降低。具体表现为精子数目显著减少、运动能力降低,各级生精细胞大量丢失和圆形精细胞停滞。进一步发现:精原细胞对MMC敏感性增强、增殖受损和圆形精细胞DNA损伤修复缺陷,但减数分裂前期进程未受影响。有趣的是,所有患者和Fancm△C/△C成年小鼠均无明显的出生缺陷、骨髓造血功能衰竭、肿瘤或癌症等FA的典型症状。综上,本论文第一次发现FANCM纯合突变导致生精障碍,引起男性不育,但不引起骨髓造血功能衰竭;提供了 FANCM纯合突变导致非典型FA（我们定义为FA-M）的直接证据,为雄性不育及FA的诊断和遗传咨询提供指导。