【摘 要】
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目的胃癌是威胁人类健康一种常见的恶性肿瘤,我国的进展期胃癌发病率高,患者预后不佳,传统化疗的疗效差。随着肿瘤分子生物学的不断进步,靶向治疗药物成为胃癌综合治疗的重要一环,寻找胃癌分子靶向治疗的新药物迫在眉睫。STAT3信号通路在促进胃癌的发生发展中发挥着重要作用。STAT3抑制剂的开发一直是抗肿瘤药物开发的研究热点。本研究旨在阐明天然产物小分子XYA-2与STAT3信号通路的相互作用,明确其在细胞
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目的胃癌是威胁人类健康一种常见的恶性肿瘤,我国的进展期胃癌发病率高,患者预后不佳,传统化疗的疗效差。随着肿瘤分子生物学的不断进步,靶向治疗药物成为胃癌综合治疗的重要一环,寻找胃癌分子靶向治疗的新药物迫在眉睫。STAT3信号通路在促进胃癌的发生发展中发挥着重要作用。STAT3抑制剂的开发一直是抗肿瘤药物开发的研究热点。本研究旨在阐明天然产物小分子XYA-2与STAT3信号通路的相互作用,明确其在细胞和肿瘤动物模型中的药理学活性。方法利用分子对接对实验室内部天然产物文库进行虚拟筛选,得到XYA-2并预测其可能的结合位点;通过SPR验证XYA-2与STAT3蛋白的直接相互作用;Wetern blot法检测XYA-2对STAT3信号通路磷酸化水平及下游基因表达;免疫荧光实验检测STAT3的核转位。通过体外实验研究XYA-2的体外抗肿瘤活性:培养胃癌细胞 MGC803,AGS,SGC7901,BGC823,MKN28,HGC27 和 SNU-1,进行CCK8实验检测XYA-2对细胞增殖的影响;对胃癌细胞MGC803、MKN28进行克隆形成实验检测XYA-2对细胞克隆形成的影响;对胃癌细胞MGC803、MKN28进行划痕实验检测XYA-2对细胞迁移的影响。通过构建胃癌小鼠模型评估XYA-2的体内药效:构建MKN28皮下异种移植小鼠模型,监测XYA-2对肿瘤的生长和小鼠体重变化的影响,对小鼠主要脏器进行H＆E染色观察主要脏器的病理变化;构建MGC803胃癌原位小鼠模型,监测XYA-2对肿瘤的生长、转移和小鼠体重变化的影响,对小鼠主要脏器进行H＆E染色观察主要脏器的病理变化。构建STAT3敲低的MGC803细胞系进行靶点重要性验证。结果分子对接结果预测XYA-2可能与STAT3 SH2结构域关键的pY 口袋中Ser611和Ser613位点形成氢键,SPR结果证实XYA-2与STAT3存在直接的相互作用,且两者间具有良好的结合亲和力。XYA-2显著抑制MGC803和MKN28细胞中STAT3的磷酸化激活,且抑制效果呈浓度依赖性。XYA-2显著抑制STAT3的核转位及下游调控因子c-Myc的表达,并且XYA-2抑制MGC803胃癌原位小鼠肿瘤组织中STAT3的活化。XYA-2显著抑制胃癌细胞系的增殖,在作用48h和72h后,IC50均低于1μM。XYA-2显著抑制MGC803、MKN28细胞的克隆形成、迁移,且抑制效果呈浓度依赖性。XYA-2抑制MKN28皮下异种移植瘤小鼠的肿瘤生长。XYA-2抑制MGC803胃癌原位小鼠的肿瘤生长、转移。XYA-2治疗对MKN28皮下异种移植瘤小鼠和MGC803胃癌原位小鼠没有明显体内毒性。敲低STAT3逆转XYA-2对MGC803的增殖抑制作用,揭示STAT3靶点对于XYA-2药理作用的发挥具有重要作用。结论XYA-2通过直接结合到STAT3的SH2结构域,抑制STAT3在Tyr705位点的磷酸化激活,干扰其二聚化入核,抑制STAT3信号通路下游调控因子c-Myc的表达,发挥抗胃癌活性。XYA-2在体外抑制细胞的增殖、克隆形成、迁移。XYA-2抑制MKN28皮下异种移植小鼠的肿瘤生长,抑制MGC803胃癌原位小鼠的肿瘤生长、转移,并且未造成明显的毒副作用。STAT3靶点对于XYA-2药理作用的发挥具有重要作用。
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