第一部分胶质母细胞瘤预后相关临床因素分析研究背景和目的神经胶质瘤简称为胶质瘤,也称为胶质细胞瘤,是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤,数量约占所有颅内原发肿瘤的一半左右。根据其起源的胶质细胞成分不同而分为星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤等。不同胶质来源的胶质瘤无论其发生部位、病理类型、分子遗传学改变、临床病程均有较大差异。世界卫生组织(vorld health organization, WHO)依据组织病理学类型将胶质瘤分为低级别胶质瘤(WHOI-Ⅲ级)和高级别胶质瘤(WHOⅢ-Ⅳ级)。胶质瘤侵润性生长特点以及大脑本身特殊生理作用地位,导致单靠手术切除病灶往往难以治愈,术后联合化疗、放疗等综合治疗也仅能延长患者的生存时间。与低级别胶质瘤预后相对较好不同,高级别胶质瘤预后通常较差,患者常在手术后1-3年死于肿瘤的恶性进展,其中又以胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的预后最差。胶质母细胞瘤不仅是恶性程度最高的星形细胞瘤(WHO Ⅳ级),也是发病率最高的胶质瘤(约占成年人胶质瘤发病率的一半以上)。既往有许多学者为探索胶质母细胞瘤的治疗做出了许多勇敢的尝试和努力,虽然报道的治疗效果参差不齐,但是为我们更加深刻细致的认识GBM积累了很多宝贵的经验、奠定了扎实的基础。传统手术方式过分依赖术者自身的经验与技巧,手术随意性较大,对肿瘤的定位不准确常导致患者术后并发症多、致死致残率高。而现代神经导航系统、术中磁共振等技术不仅能在手术计划阶段帮助设计最佳的头皮切开、选择合适手术入路,术中还能协助判断大脑重要功能区位置以及肿瘤残留程度,使最大范围内的安全切除成为可能。传统的凭借术者的经验以及依靠肿瘤色泽、质地、部位来判断残瘤情况发展到如今荧光引导下的手术,通过显微镜下的肿瘤发出荧光以指导手术切除范围,使更大范围的精确切除肿瘤成为可能。从最初的全脑普通放疗、间质内放疗发展到如今的三维适形调强放疗。从早期极少数可选择透过血脑屏障的全身化疗药卡氮芥发展到如今广泛使用的口服耐受好、血脑屏障透过率高、不良反应小的化疗药物替莫唑胺(1temozolomide,TMZ)。不仅如此,随着胶质瘤分子生物学、基因遗传学、细胞工程学的蓬勃发展,肿瘤免疫治疗和基因治疗成为继手术、放疗、化疗之后的新的肿瘤治疗模式。然而尽管治疗手段百花齐放,但胶质母细胞瘤患者预后依然很差,根据最新权威机构的研究报告,GBM患者接受最大范围的手术安全切除肿瘤、术后采用"STUPP方案”行替莫唑胺同步放化疗以及辅助化疗采用这种方案治疗后其预后仍然不尽理想,中位生存时间仅为16.8个月。影响胶质母细胞瘤患者预后的因素众多,肿瘤自身的生物学行为、分子遗传学改变、治疗方式、患者的主观意愿甚至经济状况都可能影响生存预后。探讨能切实影响胶质母细胞瘤患者预后的相关临床因素,对制定个体化、规范化的有效治疗方案具有重要意义。方法研究对象通过查阅南方医科大学南方医院电子病历系统的病历记录,回顾性分析2008年1月-2013年1月于南方医科大学南方医院行显微手术治疗的198例原发胶质母细胞瘤患者的临床资料,对性别、年龄、起病至就诊时间、术前有无癫痫发作、术前KPS评分、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤是否发生囊变、手术切除程度、术后是否行同步放化疗、术后是否存在颅内感染共11项因素进行统计分析。然后利用电话随访等方式记录患者术后的生存情况,生存时间(overall survival, OS)定义为从患者初次行手术治疗开始直至因GBM进展导致恶性颅高压所致死亡为观察终点。随访至截止日期前己死亡者获完全数据,仍存活者获删失数据。所有患者家属均已签署知情同意。统计学处理所有统计学处理均采用SPSS17.0软件完成。本研究首先对预后相关各项因素进行Kaplan-Meier法单因素分析,对于单因素分析有显著意义的因素以前进法(Forward:LR)进行COX比例风险模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果198例患者中男性107例(约占54%),女性91例(约占46%)；年龄16-76岁,平均(49.04±14.39)岁,其中位于非功能区(前额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑半球)GBM共132例,累及功能区(如脑干、丘脑、鞍区、松果体区、语言区、运动区等)GBM共67例。本组病人术后出现颅内感染11例,总感染率约为5.6%。单因素分析结果示术前有无癫痫发作、肿瘤部位、术前KPS评分、手术切除程度、术后是否同步放化疗、术后是否存在颅内感染对GBM患者的预后有影响(P<0.05)。分组讨论中发现术前未曾发生癫痫组患者其预后较发生过癫痫组患者预后好(P=0.041)；肿瘤位于非功能区组患者其预后较功能区组患者预后好(P<0.001)；术前KPS评分≥70分组患者其预后较KPS评分<70分组患者预后好；激进手术组患者其预后较保守手术组患者预后好(P<0.001)；术后接受同步放化疗组患者其预后较未接受同步放化疗患者预后好(P=0.002)。多因素分析结果示手术切除程度(P<0.001)、肿瘤部位(P=0.003)、术前KPS评分(P=0.005)、术后是否同步放化疗(P=0.016)、术后是否颅内感染(P=0.046)是影响GBM患者的独立预后因素。结论：①手术切除程度、肿瘤部位、术前KPS评分、术后同步放化疗是影响GBM患者的主要预后因素,其中手术切除程度是最重要的预后因素。②术后曾有颅内感染的胶质瘤患者生存时间延长,可能与感染诱导的肿瘤免疫有关。第二部分胶质母细胞瘤的磁共振征象与免疫组化的关系研究背景和目的GBM是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,可发生在任何年龄段,最常发生在中老年人。GBM具有极强的侵袭性,与周围正常脑组织没有明显的界限。这一肿瘤学特性大大增加了手术全切的难度,即使采用在安全前提下最大程度切除联合术后放疗及替莫唑胺同步化疗的标准化治疗方案,患者的中位生存时间也仅有14-15个月,五年生存率不到10%。目前确诊GBM主要还是依靠组织病理学检查。然而,多项临床前瞻性随机对照研究的结果提示单纯依赖组织病理学结果来判断胶质瘤患者预后是不可靠的,随着对肿瘤基因分子遗传学和分子病理学研究发现,在同一组织学类型特征的胶质瘤竟存在着截然不同的分子亚型,其临床病程及治疗反应均有很大差异。其中异柠檬酸盐脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)基因突变和06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)基因启动子甲基化己被证实在GBM中有不同程度的表现,多项随机临床试验表明IDH1突变和MGMT启动子甲基化的GBM患者较未改变者,预后更佳。通过检测两者基因改变的表达情况,神经外科医生将能更好地掌握肿瘤的生物学特性、准确判断患者远期预后情况,从而选择最为合适的治疗方案。IDHl突变和MGMT启动子甲基化在蛋白水平上的表达结果是否与术前影像存在关联,尚不得知。本研究收集了近年来我院病理诊断为幕上GBM患者的病历资料,分析IDH1、MGMT免疫组化结果与影像学表现之间的关系。方法研究对象通过查阅南方医科大学南方医院电子病历系统的病历记录,回顾性分析2008年1月-2013年12月于南方医科大学南方医院行显微手术治疗术后病理报告为GBM,术前磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)资料完备、病理标本行IDH1、MGMT免疫组化检查的111例患者临床资料。对患者性别、年龄、复发情况、病变个数、主要侵袭部位、肿瘤最大直径、磁共振T1加权像(T1weighted imaging, T1WI)、T2加权像(T2 weighted imaging,T2WI)、增强序列增强序列、液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)序列、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和瘤周水肿分度、囊变、坏死、出血共15项因素进行统计分析。然后分别比较上述各项因素与GBM IDH1、 MGMT免疫组化表达情况的相互关系。统计学处理应用SPSS 21.0软件分别对IDH1和MGMT表达阳性进行单因素分析,其中等级资料使用Pearson’s Chi-Square检验,分类变量使用两独立样本t检验,以P<0.05为具有统计学意义。然后,将筛选出的、具有统计学差异的单因素变量进行Logistic回归处理,寻找有意义的预测因子。结果111例患者,术后病理均行IDH1、MGMT免疫组化检查,IDH1阳性29例(26.1%),MGMT阳性60例(54.1%)；单因素分析显示,肿瘤最大直径(X2=9.400,P=0.009)、MRI增强(t=2.204,P=0.030)、瘤周水肿(peritumoral edema,PTE)分度(X2=6.411,P=0.041)和主要侵袭部位(t=2.788,P=0.006)与IDH1的阳性表达存在相关性；Logistic多因素回归分析显示,肿瘤最大直径(P=0.015)、MRI增强(P=0.037)和主要侵袭部位(P=-0.024)是预测IDH1阳性表达的主要因子,其中肿瘤最大直径是最重要的预测因子(P<0.05)；MGMT的阳性表达与病变个数(x2=6.678,P=0.010)、磁共振扩散加权成像(t=-4.320,P=0.000)、囊变(x2=16.185,P=0.000)、坏死(x2=8.325,P=0.004)和主要侵袭部位(t=2.612,P=0.010)相关。Logistic多因素回归分析显示,病变数量(P=0.008)、囊变(P=0.000)和DWI(P=-0.000)是预测MGMT阳性表达的主要因子,其中DWI高信号是最重要的预测因子(P<0.05)。结论IDH1、MGMT免疫组化结果与GBM患者的常规MRI表现具有一定相关性。通过分析这种影像和病理之间的相关性,有利于神经外科医生术前对肿瘤的生物学行为和患者的远期预后进行初步判断。