癌症治疗中传统的放疗和化疗被毒副反应和癌细胞多发的多药耐药性阻碍,研制新形式的高效、低毒的抗癌药物,改变药物的抗肿瘤作用方式,从而彻底治愈肿瘤仍是当前的研究的热点和方向。近年来,一类基于阳离子生物活性肽的新的抗癌疗法成为研究热点。阳离子双亲性多肽是一类分子量较小,具有较多阳离子氨基酸和疏水性氨基酸的膜活性多肽,许多阳离子双亲性多肽可以引起细胞膜的去稳定性从而引发细胞死亡。这一类多肽的正电荷和疏水性的特征使得其对肿瘤细胞细胞膜产生高度的亲和性,成为了新型抗癌药物的候选者。本论文首先就恶性肿瘤及阳离子双亲性多肽的特点进行了介绍,对阳离子双亲性多肽的作用机制、应用等研究进展进行了综述,然后对一条具有抗癌活性但是细胞吸收效率较差的KLA多肽及其优化进行了介绍,其次,对影响多肽生物活性的因素进行了综述,为人工设计合成抗肿瘤活性多肽提供了参考;随后,分两个部分详细介绍了基于KLA的阳离子双亲性抗肿瘤多肽的设计、生物物理性质研究及毒性机理研究工作,通过在氨基酸水平对KLA进行改造,得到一系列抗肿瘤效果较强的多肽,并对这些多肽的生物物理性质、结构和功能关系进行了深入研究,阐明了其不同的抗肿瘤机制。本项工作发现,将疏水性氨基酸丙氨酸(A)换成疏水性更强的亮氨酸(L)之后,在K系列和R系列的多肽细胞毒性都较KLA有明显的增加。具有完整的双亲性螺旋界面的KL系列多肽和RL系列多肽遇到脂质形成螺旋结构,在溶液中可以聚集形成胶束。它们可以在细胞膜上聚集并引起强烈的膜裂解。重新调整氨基酸残基的位置,大幅度降低多肽的疏水极性,可以引起KL系列多肽的毒性明显降低而RL多肽的毒性不受明显影响。疏水极性最低的RL2多肽(RLLRLLRLRRLLRL-NH2)展示出一种不同的细胞作用方式,它可以穿透细胞膜,诱导细胞内活性氧水平升高,进而引发Caspase-3依赖的细胞凋亡。在这个模式多肽系统中,我们发现疏水性,疏水极性,和阳离子氨基酸K/R组成在决定阳离子双亲性多肽不同的细胞作用方式上具有协同效应。疏水极性较弱的精氨酸疏水性多肽为未来的抗肿瘤多肽药物设计提供了一种新的可能。