无针粉末注射给药系统(NFDPDS)是国际上正悄然兴起的一种新型给药技术。其工作原理是:在高压气体作用下,粉末状固态药物的微粒被瞬时加速至超声速,释放至皮内、皮下或粘膜部位,发挥药效。具有无针、无痛、无交叉感染、便捷、安全、高效等特点,特别适合于儿童患者、有恐针感的病人、需长期自我给药病人和大规模人群防治接种,以及重大突发事件、边远地区和大规模野外作战等条件下的卫生保障。本课题率先开展国产无针粉末注射给药系统的研究。本文从“器”、“药”、“器-药结合”等不同环节开展了一系列考察和分析,优化和完善NFDPDS技术平台。主要研究内容和结果如下:1.在国产化无针粉末注射给药系统关键技术研究基础上,对无针粉末注射器进行优化设计与试验。通过对喷管和气源的优化试验研究,优选了无针粉末注射器采用A型喷管;气源使用4MPa氮气,单次喷射5～10mL。在其它配件方面,集中解决体积大、重量沉、稳定性和安全性较差等问题,经过优化设计,上述问题得到明显改善。2.采用复凝聚法、吸附分散法、喷雾冷凝法、溶剂挥发法等方法,制备了6种无针粉末注射用模式药物微粒。采用筛分的办法控制粒径在20～120μm范围内,以光学显微镜和激光粒径测定仪测量了粒径、粒度分布、密度等主要微粉学性质。结果表明:高分子材料制备的粉末,微粒粒径表现出增大的趋势;无机盐高密度辅料的粉末,微粒粒径表现为减小的趋势。无针注射用药物微粉化途径将是高分子材料与无机盐材料的有机结合,即采用不同配比,把具有不同密度和粘连特征的辅料联合应用,再结合筛分操作,粒径准确控制在20～120μm之间,密度准确控制在1.0～3.0g/ml之间。3.采用离体与在体无针粉末注射给药试验,考察了自制NFDPDS给药效果。结果表明:自制无针粉末注射给药系统有效、安全、可行。(1)以人皮、猪皮和明胶凝胶为无针粉末注射靶标,考察了体外喷射给药的穿透深度。结果表明:在一定范围内,粉末密度增大,无针注射透射深度增加;粉末微粒的粒径增加,无针注射透射深度增加。在粉末粒径1.0～74μm,密度1.0～3.0g/ml范围内,忽视粉末材料种类对注射效果影响,计算预测值与实际注射深度基本相符。(2)以荧光素钠作为模式药物,人体皮肤体外吸收率为指标,采用正交试验设计考察无针粉末注射体外给药有效性。优选了无针粉末注射的载药喷射参数,药物最佳导入率可达到30～40%,超过普通透皮制剂400倍以上。结果表明:A型无针粉末注射器内形面决定的体积较小,导入率最高,可以预测其具有较高的生物利用度,可供体内无针注射给药试验使用。(3)以家兔为研究对象,以荧光素生物利用度为之指标,考察了自制NFDPDS的给药有效性。无针粉末注射的绝对生物利用度(导入率)在高压下可达40%,低压下可达20%以上;无针粉末注射组的生物利用度与相同条件的体外吸收试验吸收率结果基本一致,体内体外试验相关性较好。最终选择4MPa以下压力作为工作压力。研究结果为系列无针粉末注射剂的研制提供可靠的依据。(4)皮肤刺激性试验结果表明:A型无针粉末注射器在4MPa时对皮肤的刺激性较小,属轻度刺激。说明该无针粉末注射给药系统安全性较好。4.在研究实例一中,初步开展了破伤风类毒素无针粉末注射剂的研制。利用氢氧化铝为佐剂,建立了制备Al(OH)3—TT无针粉末注射剂的方法,并采用筛分的办法控制粒径:无针注射粉末的平均粒径为60.55±4.44μm,并且大部分粉末的微粒粒径在20-120μm之间。利用ELISA试验检测试剂盒测量破伤风抗毒素浓度,经无针粉末注射免疫的小鼠,破伤风抗毒素浓度可达10.0IU/mL以上。小鼠免疫初步试验表明:基于氢氧化铝佐剂的自制的破伤风类毒素无针粉末注射剂具有较高的免疫原性,免疫效果与普通破伤风类毒素制剂基本一致。该研究为开发破伤风类毒素无针注射剂奠定了基础,同时进一步丰富了NFDPDS的研究内容。5.在研究实例二中,初步开展了胰岛素无针粉末注射剂的研制。制备了无针粉末注射用胰岛素微粒,考察了主要微粉学性质,并以家兔为实验动物,进行了胰岛素体内药效研究。与肌肉注射胰岛素相比,胰岛素无针粉末注射剂在糖尿病家兔体内的药理相对生物利用度34.3% ,相对生物利用度为30.9%。从血糖曲线上看,无针注射胰岛素所产生的降糖效果虽然没有肌肉注射胰岛素快,且血糖值最大变化率也不如肌肉注射的大,但是可以明显的看出其具有更长的降糖时间和无低于正常血糖值等优点。这为开发胰岛素无针注射剂奠定了基础,也为NFDPDS的建设和完善提供了重要的数据。