血管性痴呆（vascular dementia, VD）是由各种脑血管病引起的获得性智能损害综合征，属神经内科的常见病、多发病。随着社会人口的日益老龄化和脑血管病发病率的不断升高，VD的发病呈迅速增长趋势，给社会和家庭带来沉重的负担。目前VD的发病机制尚不清楚，也无特殊有效的治疗方法，因此探讨和阐明VD的发病机理，对于临床制定更加合理的治疗方案具有重要的价值和理论意义。目前认为，海马与学习、记忆功能密切相关，其中神经元和突触数量及其形态正常与否对学习、记忆的产生和维持具有重要意义。有关VD时海马病变与学习和记忆功能损害的关系，近年来倍受人们关注。第三脑室正中隆起和第四脑室外侧隐窝与外侧孔之间室管膜的特异性区域是脑脊液循环的必由之路，是脑内化学信息转导的重要位点，对脑脊液成分，尤其是免疫信息分子具有重要的监控作用，并且参与多种维持内环境稳定的神经内分泌及神经免疫调节作用。有报道阿尔茨海默型老年性痴呆时，在脑室室管膜细胞内也有神经原纤维缠结和淀粉样沉积。而VD时该区域是否也发生微细变化，目前尚未见报道。神经细胞内钙离子浓度(intracellular concentration of calcium, [Ca2+]i)、钙调素(calmodulin, CaM)及其激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ, CaMPKⅡ)一直是脑组织缺血缺氧损伤机制研究的焦点。多种脑缺血动物模型的研究表明，神经细胞内钙超载(Ca2+ over-loading)、CaM及CaMPKⅡ水平升高参与了脑组织缺血损伤；并且应用Ca2+通道拮抗剂抑制钙超载，可以减轻神经细胞缺血性损伤。有些学者对缺血性脑组织损伤做了进一步研究，发现缺血后神经细胞内环磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)水平升高，神经突触后膜谷氨酸受体表达增多，二者均参与了脑组织缺血性损伤。目前认为，在生理状态下神经细胞[Ca2+]i、cAMP是参与学习和<WP=6>记忆机制的细胞内第二信使；而神经细胞膜N-甲基-D-天门冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受体及细胞内[Ca2+]i、CaM及CaMPKⅡ、cAMP水平的变化对学习和记忆的影响，也逐渐成为了多数学者研究的热点。也有学者对老年性痴呆（Alzheimers dementia, AD）动物模型进行了研究，发现AD模型脑组织内钙离子超载、cAMP、腺苷环化酶（adenylyl cyclase, AC）水平和谷氨酸受体水平降低。这些研究结果为我们探讨VD动物模型脑组织内NMDA受体、钙信号转导机制及cAMP改变提供了线索。此外，二氢麦角环肽在治疗VD方面具有明显的疗效，成为治疗痴呆的一线药物；而石杉碱甲为治疗痴呆的一种新药，疗效及药理学机制尚在研究中。因此，我们以二药作为药物治疗组，观察了其对VD小鼠上述指标的影响，探讨其治疗痴呆的新药理学机制。本研究采用反复缺血―再灌注诱发小鼠VD动物模型，观察VD时海马CA1区组织病理学改变及第三脑室正中隆起、第四脑室外侧隐窝扫描电镜特征，检测海马组织NMDA受体的表达及转录水平、[Ca2+]i、CaM及CaMPKⅡ、cAMP水平，以探讨VD的细胞分子生物学发病机制。小鼠VD模型的建立及海马组织病理学特征小鼠331只，分为正常对照组（n = 66）、假手术对照组（n =66）、VD模型组（n = 67）、二氢麦角环肽组（n = 66）、石杉碱甲组（n = 66）。采用颈总动脉结扎，经过连续三次脑组织缺血20 min―再灌注10 min，建立VD小鼠模型。同时设立正常对照组、假手术对照组、二氢麦角环肽组、石杉碱甲组；制造VD模型的第29天、30天，各组小鼠分别进行跳台试验和水迷宫试验，对其学习和记忆成绩测试；HE和硫堇染色下观察海马组织形态学变化，超薄切片透射电镜观察海马细胞超微结构的变化。1.1 学习成绩术后第29天，分别进行跳台试验和水迷宫试验，测试跳台试验反应时间（sec）和错误次数（number / 5 min）作为学习成绩，水迷宫试验游完全程时间（sec）和错误次数（number / 3 min）作为学习成绩。跳台试验结果显示：⑴与正常对照组的反应时间（49.86±11.24）<WP=7>和假手术对照组的反应时间（50.77±10.56）比较，VD模型组小鼠学习阶段的反应时间（84.40±12.15）明显延长（P<0.01）；⑵与VD模型组的反应时间比较，二氢麦角环肽组小鼠学习阶段的反应时间（59.21±13.24）及石杉碱甲组小鼠学习阶段的的反应时间（61.14±15.23）均明显缩短（P<0.01）；⑶与正常对照组的错误次数（1.09±0.31）和假手术对照组的错误次数（1.22±0.28）比较，VD模型组小鼠学习阶段的错误次数（3.70±0.31）明显增加（P<0.01）；⑷与VD模型组的错误次数比较，二氢麦角环肽组小鼠学习阶段的错误次数（1.51±0.40）及石杉碱甲组小鼠学习阶段的的错误次数（1.34±0.33）均明显减少（P<0.01）；⑸正常对照组、假手术对照组、石杉碱甲组、二氢麦角环肽组之间的学习成绩无显著性差异（P>0.05）。水迷宫试验结果显示：⑴与正常对照组的游全程时间（80.67±35.42）和假手术对照组的游全程时间（88.16±32.56）比较，VD模型组小鼠学习阶段的游全程时间（146.60±33.39）明显延长（P<0.01）；⑵与VD模型组的游全程时间比较，二氢麦角环肽组小鼠学习阶段的游全程时间（115.23±40.21）及石杉碱甲组小鼠学习阶段的游全程时间（102.51±49