【摘 要】
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研究背景和目的:心脏骤停/心肺复苏后（Cardiac arrest/cardiaopulmonary resuscitation,CA/CPR）导致的脑缺血再灌注损伤（Ischemia reperfusion injury,IRI）是影响患者预后及远期生存的重要因素。已有研究表明:抑制复苏后过度的氧化应激状态有利于减轻CA/CPR后脑缺血损伤的程度,提高患者的神经预后及生存质量。而谷胱甘肽（Glu
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研究背景和目的:心脏骤停/心肺复苏后（Cardiac arrest/cardiaopulmonary resuscitation,CA/CPR）导致的脑缺血再灌注损伤（Ischemia reperfusion injury,IRI）是影响患者预后及远期生存的重要因素。已有研究表明:抑制复苏后过度的氧化应激状态有利于减轻CA/CPR后脑缺血损伤的程度,提高患者的神经预后及生存质量。而谷胱甘肽（Glutathione,GSH）是生物体内主要的还原性物质,起平衡体内氧化还原状态的作用,谷胱甘肽还可通过降低活性氧（Reactive oxidative species,ROS）的水平减轻氧化应激,促进体内各组织细胞的生存。课题组的前期研究发现:剂量为0.3mg/Kg的PD98059通过抑制大鼠CA/CPR后脑组织细胞外信号调节激酶（Exctracellular signal regulated kinase,ERK）的活性,减轻ROS水平并下调氧化应激水平,最终起到减轻脑IRI的神经保护作用。但PD98059对于大鼠CA/CPR后的神经保护作用是否通过提高脑组织内谷胱甘肽的机制来抑制氧化应激仍不清楚。本研究旨在大鼠CA/CPR模型上探讨ERK特异性抑制剂PD98059对复苏后大鼠脑组织谷胱甘肽的影响及其可能涉及的作用机制。方法:选取成年雄性Spragu-Dawley（SD）大鼠采用食管电刺激方法建立大鼠CA模型,并于CA后6min给予CPR操作,恢复自主循环（Restoration of spontaneous circulation,ROSC）的大鼠采用随机数字法分为PD98059用药组（PD组,n=20）及模型组（NS组,n=20）并相应地于复苏后立即给予0.3mg/Kg PD98059或等量的生理盐水;另取20只大鼠作为假手术组（Sham组）,假手术组仅进行组织分离、气管及股动静脉插管操作,未予电刺激诱导CA及行CPR术;在用药后24 h,对各组大鼠进行神经功能评分（Neurological defect score,NDS）;脑组织石蜡切片行尼氏染色计算尼氏小体数目并评估脑组织病理损伤情况;取脑组织标本进行以下检测:化学发光法检测GSH含量及谷胱甘肽还原酶（Glutathione reductase,GR）活性;蛋白质免疫印迹法检测脑皮质ERK1/2、p-ERK1/2、P62、GR、谷氨酸-半胱氨酸反向转运体轻链（system Xc-,SLC7A11）及谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（Glutamate—cysteine ligase catalytic subunit,GCLC）表达水平。结果:ROSC 24 h后,Sham组神经功能评分均为满分（80分）;尼氏染色可见Sham组大鼠脑组织神经细胞形态完整、良好、清晰,核仁明显;可见,蓝色颗粒状的尼氏小体分布于细胞核周围,数目较多。与Sham组相比,NS组神经功能评分明显下降;尼氏染色细胞数目明显减少,细胞核形态不完整,核深染明显,核仁不清晰,核周蓝色颗粒状的尼氏小体分布较少（P<0.05）。与NS组比较,PD组神经功能评分明显上升,尼氏染色可见细胞形态有所恢复,细胞数较NS组增多并且细胞核形态明显改善,核仁清晰,核周分布的蓝色颗粒状尼氏小体数目增多（P<0.05）。各组大鼠脑组织总GSH含量未见明显差异,但相对于Sham组,NS组大鼠脑组织氧化型GSH含量、system Xc-、GCLC蛋白表达量及p-ERK/ERK蛋白比值明显升高,而还原型GSH含量、GR活性、GR及P62蛋白表达量明显降低（P<0.05）;与NS组比较,PD组大鼠脑组织氧化型GSH含量、system Xc-、GCLC蛋白表达量及p-ERK/ERK蛋白比值明显下调,而还原型GSH含量、GR活性、GR及P62蛋白的表达量明显上调（P<0.05）。以上各数据,PD组与Sham组之间均未见明显差别。结论:ERK信号通路抑制剂PD98059可通过提高CA/CPR后脑组织谷胱甘肽还原酶活性及其表达量、提高脑组织中还原型谷胱甘肽的含量和维持脑组织氧化还原稳态,进而减轻CA/CPR后大鼠脑损伤。研究结果可为今后探索和改善复苏后脑损伤的救治方法提供一条新思路。
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