【摘 要】
：
高血压是一种比较常见的疾病,它可能会影响某些器官的功能,心脑肾都是高血压的靶向器官,更容易受到影响,临床上表现为头晕、头痛、疲劳、心悸等。新型抗高血压药物替米沙坦是受体拮抗剂,临床上主要用于治疗轻中度高血压,具有半衰期长,化学稳定性好,安全系数高,药效持久等优点。本课题重点对替米沙坦中间体的合成工艺进行了研究,设计了苯并咪唑环的新合成方法,并且优化了工艺,为工业化生产提供了参考。通过对现有替米沙坦
论文部分内容阅读
高血压是一种比较常见的疾病,它可能会影响某些器官的功能,心脑肾都是高血压的靶向器官,更容易受到影响,临床上表现为头晕、头痛、疲劳、心悸等。新型抗高血压药物替米沙坦是受体拮抗剂,临床上主要用于治疗轻中度高血压,具有半衰期长,化学稳定性好,安全系数高,药效持久等优点。本课题重点对替米沙坦中间体的合成工艺进行了研究,设计了苯并咪唑环的新合成方法,并且优化了工艺,为工业化生产提供了参考。通过对现有替米沙坦的文献进行分析研究,对合成条件进行了优化,本课题确定了一条以丁腈为原料,经过五步反应,并对工艺参数进行了优化,最终确定2-正丙基-4-甲基-6-（1’-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的最佳合成路线:以丁腈为原料,氯化氢作为催化剂,和乙醇发生Pinner反应,生成丁亚氨酸乙酯盐酸盐,碱处理游离出丁亚氨酸乙酯,然后再与4-氨基-3-甲基苯甲酸反应生成4-丁脒基-3-甲基苯甲酸,然后在次氯酸钠溶液中生成过渡态,经过碱处理环合,环合产物在SOCl2作用下,得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑,在有机碱存在的条件下,加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐,反应最终得到替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-（1’-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑。第一步反应丁亚氨酸乙酯合成,确定适宜的反应条件为:反应物摩尔比丁腈:乙醇=1.2:1,反应温度为20℃,反应时间为18 h,通入氯化氢时温度为0℃,收率为96%。第二步反应4-丁眯基-3-甲基苯甲酸的合成,确定最佳条件为:反应物摩尔比丁亚氨酸乙酯:4-氨基-3-甲基苯甲酸=1:1,反应温度为20℃,反应时间为13 h,收率为84%,纯度98.8%。第三步反应2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的合成,确定了适宜的反应条件,正交试验验证结果,最佳条件为:反应物摩尔比4-丁眯基-3-甲基苯甲酸:次氯酸钠=1:1.2,反应温度为10℃,反应时间为5 h,收率为95%,纯度99.5%。第四步反应2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯的合成,确定了适宜的反应条件,正交试验验证结果,最佳条件为:反应物摩尔比2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑:氯化亚砜=1:1.2,反应温度为40℃,反应时间为4 h,收率为96.8%。最后一步反应,通过单因素试验,对实验条件进行了考察,确定了适宜的反应条件为:反应物摩尔比2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯:N-甲基邻苯二胺盐酸盐=1:0.9,反应温度为40℃,反应时间为3 h,缚酸剂为三乙胺,收率为90.8%,纯度99%。总收率67%,替米沙坦中间体的收率得到显著提高,降低了合成成本,为大规模工业化生产提供了参考。
其他文献
均苯四甲酸四异辛酯（TOPM）是一种安全环保的新型高端增塑剂,与传统的邻/间苯二甲酸异辛酯（DOP/DOIP）增塑剂相比,TOPM具有更好的耐高温性、抗迁移性和分子稳定性,在医用耗材、特高压电缆、储能设备等高端化学制品行业中已有广泛应用。由于未解决TOPM工业化生产过程中的诸多关键性工艺问题,我国尚未有TOPM规模化生产装置,是制约我国现代煤化工和石油化工发展的“卡脖子”技术之一。本工作选用课题组
微孔有机聚合物（Microporous Organic Polymers,POPs）拥有比表面积大、可修饰性强、制备方法多样以及化学物理稳定性高等良好的性能,在气体吸附、催化剂载体、环境分析和药物释放等领域均展现出了极大的潜力。其中,超交联聚合物（HCPs）作为POPs的一种,在维持自身高比表面积、可修饰性以及良好热稳定性的同时,还具有单体来源广泛、制备条件简单等优点,是首例实现工业化生产的微孔有
微晶玻璃具有较好的力学性能、较高的耐磨损性能和化学稳定性能,在航空航天、建筑材料、生物医学等领域有着广阔的发展前景。齿科微晶玻璃还因其较好的美观性和良好的生物相容性,在齿科修复领域具有较大的应用潜力。其中氟磷灰石微晶玻璃具有与天然牙釉质相似的针状晶体结构,生物相容性较好,因此常作为饰瓷被广泛应用在齿科临床修复中。当微晶玻璃应用在齿科修复领域时,通常对其力学性能和摩擦学性能的要求较高。但是,氟磷灰石
在社会快速发展的过程中,水体污染问题日益严重,环境治理受到了越来越多研究者的关注。TiO2作为一种优异的多相光催化半导体,具有良好的稳定性、耐腐蚀性和廉价等特点,能够较好的应用于环境治理领域。然而TiO2有着较宽的禁带宽度,这就意味着其对太阳光的利用率极低,并且光催化过程中产生的光生e-与h+易复合这些缺点影响了二氧化钛的大规模的应用。本文对TiO2进行了多种修饰改性研究,主要研究内容如下:1、薄
硫化氢（H2S）作为生物体内最简单的化合物之一,在维持细胞稳定和正常生命活动中发挥着重要作用。因此,对生物体内的H2S进行实时检测与监控,对于深入理解硫化氢的生理和病理作用具有十分重要的意义。荧光探针法因为选择性好、细胞相容性强等优点,已经成为一种重要的H2S检测方法。目前已知的大部分H2S荧光探针,都具有自身的不足,尤其是对H2S的检测速度慢。针对硫化氢荧光探针响应时间长的问题,我们希望通过对探
水质检测分析是通过相关水质仪器测定水体中污染物的种类、各类污染物的浓度以及变化趋势,给出水质状况的评价结果。实现全面、及时、准确的水质检测是指导生产的科学依据,也是精确控制原材料的添加、优化生产工艺的基础,对保障人民饮水安全和企业正常用水需要具有重要的现实意义。本课题在系统分析水质检测技术以及仪器的国内外发展现状的基础上,设计了一种基于分光光度法的水质自动分析系统,对水质自动分析系统的硬件和软件进
硫元素在自然界中以及生物体内广泛存在,含硫天然产物是一大类重要的功能性分子,其良好的生理活性以及复杂的化学结构引起了人们的广泛关注和研究。许多含硫天然产物表现出强大的生物活性和药理特性,其中一些分子已经被开发为重要的药物并且临床上广泛应用了。硫肽类抗生素作为含硫天然产物中的一员,具有良好的抗菌、抗癌等生物活性被人们所熟知。其中,双环硫肽分子诺西肽（Nosiheptide,NOS）因其独特的分子结构
随着社会的发展,人们的环保意识不断提升,对微生物的认知与研究水平有了显著的提高。抗菌材料的出现引起了人们广泛的关注。传统的抗菌材料如壳聚糖、金属氧化物、小分子季铵盐和季鏻盐等具有一定的使用限制,如重复使用性差、耐热性、稳定持久性差以及易与载体分离等等缺点。因此,人们将视线投向季铵盐高分子抗菌剂。聚氨酯材料是目前人体医用植入高分子材料中,应用最为广泛的一种弹性体材料。将季铵基团共价结合在聚氨酯上,不
橡胶作为特殊的聚合材料,在生产和生活的各个领域都有着非常广泛的应用,例如在工业中用橡胶来做轮胎、垫片、输送带,在制造业中用橡胶来做鞋底、手套等。市场对各种橡胶制品极大的需求量,使得橡胶行业蓬勃发展,同时也有力地推动了橡胶生产助剂行业的快速壮大,橡胶脱模剂就是其中比较典型的例子。橡胶具有一定的可塑性,将其放入模具中加工成型,可以得到各式各样的橡胶制品,不过在成型之时通常需要经过高温处理,橡胶与模具之
甾体是广泛存在于自然界中的一类天然化合物,对人体的生命活动起着重要的作用。近年来,甾体化合物被广泛应用于医疗,食品等领域的同时,一些重要的问题也相继出现,如石胆酸和胆固醇的高含量对于人体健康的不利影响和常见临床药物皮质醇用量过度引发的严重医疗事故。对于这些甾体化合物的识别和检测在临床检测,治疗以及食品安全等领域具有重要意义。而电化学传感器具有操作简单,响应速度快,灵敏度高,小型化以及成本较低等,在