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研究背景: 肿瘤的发生是一个多阶段的过程,多种环境因素和遗传因素相互作用导致了正常细胞的恶变成癌细胞。细胞生长的微环境对细胞癌变起到至关重要的作用,因此探究影响微环境的因素,进而阐明微环境变化对肿瘤形成的作用机制,显得尤为必要。基质金属酶蛋白家族MMPs是一类高度保守的酶蛋白,主要作用是降解基底膜和细胞外基质,几乎可以降解细胞外基质的所有成分。MMPs包括20多种蛋白质,根据结构和作用底物的不同分为四个大类:胶原酶类,明胶酶类,基质溶解素以及膜型MMPs。而恶性肿瘤扩散和转移的关键步骤就是肿瘤细胞对基底膜的突破。因此MMPs可以通过降解基底膜和细胞外基质以及信号转导改变细胞生存微环境等方式促进肿瘤的形成和发展。 MMP-1是一种间质胶原酶,主要通过降解纤维胶原和调节细胞增殖与凋亡,激活并参与炎症反应和免疫反应等机制参与肿瘤的浸润与转移。MMP-1基因启动子上游-1607位点有1G>2G的插入突变,2G等位基因可以显著增强启动子的活性,上调MMP-1基因的表达,增加癌症发病风险,增强肿瘤的浸润和转移能力。 研究目的: 目前已经有研究证明MMP-1基因启动子-1607位1G>2G突变可以上调该基因的表达,增加肺癌的发病风险和转移能力。但是由于相关研究样本量的局限,以及种族、地区差异对基因多态性的影响而导致该基因位点的多态性与肺癌发病风险关联性研究未能取得一致性结论。为了研究MMP-1启动子-1607位1G>2G单核苷酸多态性与肺癌易感性的关系,我们在湖北省开展了一项以医院为基础的病例-对照研究,并合并其他研究的结果进行了荟萃分析。 研究方法: 于2009年8月-2011年6月在湖北省武汉市华中科技大学附属同济医院收集新诊断的原发性肺癌病例326例,所有样本均为汉族,彼此无亲缘关系。按照年龄、性别匹配的原则在同一家医院搜集无癌症疾病史的对照453例。采用Taqman探针法检测MMP-1基因启动子-16071G>2G多态位点的基因型。使用SPSS12.0统计软件进行统计分析,单因素分析主要采用卡方检验,多因素分析采用非条件Logistic回归校正混杂因素,分析不同基因型对发病风险的影响。另外,根据荟萃分析的原理和步骤,检索相关数据库,纳入所有MMP-1基因该位点与肺癌发病相关的病例-对照研究,采用Stata11.0进行Meta分析,综合评价MMP-1基因启动子-16071G>2G多态性与肺癌的关系。 研究结果: 本研究包含326例原发性肺癌病例和453例正常对照,111例病人(34.0％)处于临床Ⅰ期,84例病人(25.8%)处于临床Ⅱ期,94例病人(28.8%)处于临床Ⅲ期,26例病人(8.0%)处于临床Ⅳ期;肺癌的不同病理类型分布,149例病人为鳞癌(45.7%),99例病人为腺癌(30.4%),5例病人为大细胞癌(1.5%),28例病人为小细胞癌(8.6%),45例病人为混合型或者未分型(13.8%)。病例组与对照组在年龄、性别和是否吸烟等特征上无明显的统计学差异。 基因分型的结果显示,病例组326例病例中,1G/1G,1G/2G,2G/2G三种基因型的频率分别为30例(9.2%),168例(51.5%),128例(39.3%);这三种基因型在453例对照中,分布频率分别为59例(13.0%),196例(43.3%),198例(43.7%)。在校正了性别、年龄和吸烟因素之后,发现1G/2G基因型携带者罹患肺癌的风险是1G/1G纯合子基因型携带者的1.69倍(OR=1.69,95%CI:1.04-2.76,P=0.04);未发现2G/2G纯合子基因型携带者可以显著增加肺癌的发病风险(OR=1.28,95%CI:0.78-2.08,P=0.34)。分层分析结果显示,在女性中,1G/2G基因型携带者罹患肺癌的风险是1G/1G基因型携带者的4.15倍(校正OR=4.15,95%CI:1.45-11.9,P=0.01),至少一个2G等位基因携带者罹患肺癌的风险是1G/1G基因型携带者的3.28倍(校正OR=3.28,95%CI:1.19-9.07,P=0.02);而非吸烟人群中,1G/2G基因型携带者罹患肺癌的风险是1G/1G基因型携带者的2.77倍(校正OR=2.77,95%CI:1.06-7.23,P=0.04),2G/2G基因型的携带者是1G/1G基因型携带者罹患肺癌风险的2.72倍(校正OR=2.72,95%CI:1.03-7.13,P=0.04),至少一个2G等位基因携带者罹患肺癌的风险与1G/1G基因型携带者相比,罹患肺癌的风险是其2.74倍(校正OR=2.74,95%CI:1.08-7.00,P=0.03)。 Meta分析的结果显示1G/2G基因型携带者罹患肺癌的风险是1G/1G基因型携带者的1.13倍(OR=1.13,95%CI:0.99-1.28,P=0.064),但未有明显统计学差异;2G/2G基因型携带者的肺癌发病风险是1G/1G基因型携带者的1.36倍(OR=1.36,95%CI:1.04-1.77,P=0.024);携带至少一个2G等位基因罹患肺癌的风险是1G/1G基因型携带者的1.17倍(OR=1.17,95%CI:1.04-1.32,P=0.009)。 研究结论: MMP-1基因启动子-16071G>2G突变可以显著增加肺癌发病的风险,2G等位基因为肺癌发病的风险等位基因。该研究为筛选肺癌高危人群提供了有力的分子流行病学依据。