目的：本课题依据AD病因的“Aβ级联学说”，靶向AD的主要致病环节Aβ，开发出AD治疗新药H102。本研究旨在应用Aβ1-42细胞损伤模型和APP转基因动物模型，深入研究H102对AD的治疗作用及可能的机制。 方法：1.H102对神经细胞的营养和保护作用研究：(1)将不同浓度的H102作用于人神经母细胞瘤株SY5Y，利用MTT法测定细胞的存活率，制定浓度-药效曲线得出最佳药物浓度；(2)将人神经母细胞瘤株SY5Y细胞接种后分为对照组、Aβ1-42损伤模型组及Aβ1-42损伤+H102保护组，观察各组的MTT代谢率、LDH漏出率、细胞形态。2.H102对AD转基因动物模型的作用研究：(1)将APP转基因小鼠随机分为模型组、H102低剂量注射组(60μmol/L)和H102高剂量注射组(120μmol/L)，并设同月龄同背景C57BL/6J为正常对照组。H102药物注射组侧脑室注射H102生理盐水溶液，对照组和模型组侧脑室注射等体积生理盐水，3μl/d，共20天，然后固定脑组织，刚果红染色观察脑内β-淀粉样斑块；免疫组化测定Aβ、突触素、PSD-95及Shankl表达；电镜下观察海马CA1区神经元、突触超微结构；(2)APP转基因小鼠侧脑室注射H10280μmol/L3μl/d，20天后比较用药前后小鼠水迷宫试验成绩。 结果：1.H102在10～160μmol/L浓度范围内均可增加SY5Y细胞的存活率(P<0.01)，20μmol/L是增加细胞活性的最适浓度；与正常对照组相比，Aβ1-42损伤模型组MTT代谢率下降(P<0.05)、LDH漏出率增高(P<0.01)，细胞突起减少、死细胞增多，加入H102保护后可使上述指标接近或恢复正常。2.(1)模型组皮层和海马出现散在淀粉样斑块，Aβ表达增加，突触素、PSD-95和Shankl表达减少；注射H102后淀粉样斑块数较模型组明显减少，Aβ表达减少，突触素，PSD-95和Shankl表达增多，接近正常对照组；电镜下模型组神经元细胞质水肿，细胞器数量减少，线粒体大部分棘和膜融合，模糊不清，部分线粒体空化，粗面内质网脱颗粒现象明显，游离核糖体数目减少；突触间隙融合、模糊不清，突触小泡数量减少；线粒体空化。注射H102后神经元和突触上述病理表现减轻。(2)定位航行实验H102给药后APP转基因小鼠逃避潜伏期较给药前显著缩短(P<0.01)。 结论：1.H102可提高神经细胞的存活率，减轻Aβ1-42所致的神经元损伤，对神经细胞有营养和保护作用。2.侧脑室注射H102可以防止和逆转APP转基因小鼠脑内淀粉样斑块的形成；减少脑内Aβ的表达，提高突触相关蛋白突触素、PSD-95和Shankl的表达，改善突触的可塑性；修复神经元、突触的形态学损伤；提高APP转基因AD模型小鼠空间学习能力。H102是一种很有发展前景的AD治疗药物。