论文部分内容阅读
研究背景:N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体能够结合突触释放的谷氨酸并介导脑内兴奋性突触传递的成分,在脑发育和功能中发挥关键作用。M2离子通道位点是NMDA受体中发生致病性错义变异率较高的区域,其中编码NMDA受体亚基的GRIN基因变异与多种难治性神经疾病相关。研究方法:我们总结了来自美国埃默里大学医学院罕见基因功能评估中心及截至2018年12月31日通过Pub Med文献数据库检索到的全部18名M2离子通道位点基因变异患者的临床信息,这些患者在GRIN1、GRIN2A和GRIN2B中含有13种新发错义变异,变异改变了位于通道处且对错义变异不耐受的M2离子通道位点中的残基。利用以分子生物学及神经电生理为主的技术手段对含M2位点突变的NMDA受体功能进行多方面评估,并选择美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准的NMDA受体拮抗剂研究M2位点突变对靶向性药物的敏感性。研究结果:纳入的18名患者中包括男性6名、女性5名,余患性别不详,发病时间为3天至7个月。所有患者均表现为神经系统疾病,包括癫痫、发育迟缓、智力障碍、张力减低或张力过高、自闭症、言语障碍和畸形,其中以伴发癫痫的神经发育障碍为主。对含M2位点突变的受体功能评估表明,这些位点突变可以在激动剂效力、质子敏感性、电流幅度、响应时程、单通道开放时间、单通道电导和开放概率方面产生适当的功能性变化。在所有位点突变中,电压依赖性Mg2+抑制作用显著降低。一些将单拷贝突变亚基导入NMDA受体的位点突变也产生了显著性降低Mg2+抑制作用的效果。此外,M2位点突变类型的不同对NMDA受体靶点药物的敏感性也存在差异。研究结论:（1）对婴幼儿期发病且以癫痫伴发神经发育障碍为临床表现的患者,如无其它明显诱因,应考虑NMDA受体基因变异性疾病的可能,及时进行相关基因筛查,找到可疑致病基因以指导针对性治疗。（2）NMDA受体M2离子通道位点基因突变能够显著改变受体功能,其对NMDA受体功能特性产生的复杂变化和影响可能是患者临床表型的基础,具有神经系统疾病致病性。（3）评估NMDA受体功能需从多方面、多角度进行,并给予综合分析。单一研究对整体功能的评价具有偏差。（4）特异性药物筛查对基因突变导致的难治性患者进行个性化治疗有重要的临床指导作用。