研究背景与目的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)为一种全身性、弥漫性自身免疫疾病,可累及全身多个器官和系统,临床表现多样;血清中可检测到多种自身抗体和免疫学异常。自身抗体以抗核抗体谱为特征性表现,其中抗ds DNA抗体及抗Sm抗体对诊断SLE具有较高的特异性。狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)是SLE最常见和最严重的临床表现,LN所致的肾衰竭为SLE死亡的重要原因。目前LN的发病机制尚不清楚,但已公认LN为一种免疫复合物性肾炎。自身抗体可与循环血液中以及肾脏抗原相结合,形成免疫复合物,激活补体系统,导致炎症发生。由此可见,自身抗体在LN的发生发展中起着至关重要的作用。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)为一种针对中性粒细胞胞浆和单核细胞中蛋白酶3(proteinase 3,PR3)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、组织蛋白酶、溶菌酶、乳铁蛋白等自身抗体的总称。自1982年Davis等在坏死性肾小球肾炎患者血清中首次发现ANCA以来,有关ANCA及其与自身免疫性损伤的研究越来越多。目ANCA已广泛用于血管炎的诊断以及鉴别诊断,特别是对于系统性小血管炎的诊断价值较高。2012年Chapel Hill会议将显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)三类归为ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV),全身的中小血管均可受累,肾脏常累及。当肾脏单独累及时称为肾脏局限性血管炎(renal limited vasculitis,RLV)。ANCA在系统性血管炎中发挥着重要的作用,而继发性血管炎又是LN患者中常见的临床表现。早期研究已发现在部分SLE患者外周血中可不同程度地检测出ANCA,且LN组的阳性率明显高于非LN组,此部分患者常出现新月体肾炎,预后欠佳,提示ANCA可能参与了LN的发病过程。而有报道则提出ANCA与SLE患者的疾病发病无关,ANCA阳性者与ANCA阴性者的临床特征和疾病活动度无显著差异。基于以上报道,anca作为一种自身抗体是否参与了ln的发生尚存在争议,且ln合并anca阳性患者的预后情况目前仍不清楚。因此,本研究采取回顾性分析的方法,收集我院ln患者的临床病理资料,分析其临床病理特征,同时随访患者的预后情况,通过cox回归模型进行预后相关的危险因素分析,以期为临床分析及治疗策略提供帮助,提高患者生活质量,改善患者预后。对象与方法1.病例选择收集我院肾内科2011年1月至2013年12月间经肾活检证实为ln的患者154例,所有患者均符合sle诊断标准,且除外药物性ln、其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、皮肌炎等,以及青霉胺、肼屈嗪、丙基硫氧嘧啶等药物所致anca假阳性。2.观察指标主要包括临床资料、实验室检查、肾脏病理资料、随访信息四个方面。临床资料:性别、年龄、身高、体重、症状、体征、治疗方案、活动度评分等;实验室检查:血常规、尿常规、血生化、中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值(neutrophiltolymphocyteratio,nlr)、24小时尿蛋白定量、补体c3、抗核抗体谱、anca、估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltration,egfr)等;肾脏病理:病理分型、肾小球病变、肾小管损伤、肾间质病变情况等;随访信息:尿蛋白、血肌酐情况,以及有无并发症,是否进行血液透析治疗等情况。3.统计学分析使用spss20.0进行软件进行数据分析。正态性检验采用k-s法。定量资料且服从正态分布的数据采用均数加减标准差表示,偏态分布资料采用中位数(四分位间距)表示。满足正态分布的两独立样本的均数比较采用t检验;不满足正态分布的两独立样本的均数比较采用非参秩和mann-whitneyu检验。定性资料用率表示,两组间率的比较采用χ2检验或fisher确切概率法;多组间率的比较采用2×k表独立性检验。用kaplan-meier法计算生存率,组间比较采用log-rank法。预后危险因素分析采用cox回归模型,纳入单因素分析中具有统计学差异的指标行多因素分析。以p<0.05认为差异有统计学意义。结果1.基本资料:154例ln患者中,anca阳性患者26例(16.88%),其中mpo-anca24例,pr3-anca2例,包括男性4例,女性22例;anca阴性患者128例,包括男性7例,女性121例。anca阳性组与anca阴性两组间在性别、年龄、病程、治疗方案上差异无统计学意义。2.临床表现:anca阳性组脱发、口腔溃疡、光过敏及皮损、神经症状发生率高于anca阴性组(p值分别为0.007、0.016、0.022、0.028),而面部红斑、关节疼痛等其他临床表现两组间无差异。3.实验室检查:anca阳性组补体c3水平较anca阴性组明显降低(p=0.034),两组间在白细胞计数、nlr、血小板计数、血清白蛋白、血肌酐、24小时尿蛋白定量等检查无统计学意义。自身抗体检测方面,anca阳性组抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗心磷脂抗体及抗线粒体m2蛋白抗体阳性率显著高于anca阴性组(p值分别为小于0.001,小于0.001,0.005,0.032),而其他自身抗体阳性率两组间没有明显统计学差异。4.肾脏病理:两组间在病理类型分布上差异无统计学意义。anca阳性组肾小球球性硬化发生率及硬化比例明显高于anca阴性组(p值分别为0.003,0.004),两组间新月体形成、纤维素样坏死、微血栓形成、肾小管萎缩及肾间质纤维化无明显统计学差异。anca阳性组病理慢性化指数评分显著高于anca阴性组(p=0.013);狼疮活动度评分、病理活动指数评分及肾小管间质损伤评分两组间差异无统计学意义。5.预后情况:anca阳性组26例患者随访1~38月(平均15.0+10.6月),其中死亡1例;2例行维持性血液透析治疗;2例进入慢性肾脏病(chronickidneydisease,ckd)5期;2例达到肌酐增倍;6例达到完全缓解。anca阴性组128例患者中,失访9例,119例患者随访1~40月(平均17.9+9.8月),其中死亡4例;3例行维持性血液透析治疗;3例进入ckd5期;59例达到完全缓解。两组间死亡率没有统计学差异,但anca阴性组完全缓解率明显高于anca阳性组(χ2=6.060,p=0.014)。anca阳性组累积肾脏生存率明显低于anca阴性组(logrank=6.585,p=0.010)。6.cox回归模型分析:在单因素分析中,egfr[风险比(hazardratio,hr)hr=0.976,p<0.001]、nlr(hr=1.285,p<0.001)、anca(hr=3.253,p=0.017)以及肾脏病理改变中新月体形成(hr=2.887,p=0.037)、肾小球硬化(hr=2.718,p=0.040)为影响ln患者预后的危险因素。将上述相关因素行多因素分析后发现,egfr(hr=0.982,p=0.011)、nlr(hr=1.198,p=0.025)、anca(hr=3.019,p=0.035)为影响ln预后的独立危险因素。结论1.ln合并anca阳性的检测率为16.88%,绝大部分为mpo-anca;2.anca阳性的ln患者口腔溃疡、脱发、光敏感及皮损、神经症状发生率较高,同时血清补体C3水平较低,抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗心磷脂抗体及抗线粒体M2蛋白抗体检出率升高,肾小球球性硬化发生率及硬化比例明显升高,病理慢性化指数较高;3.ANCA阳性的LN患者肾脏生存率及疾病完全缓解率较低。Cox回归分析发现,ANCA、e GFR、NLR为影响LN患者预后的独立危险因素。4.ANCA可能参与了LN疾病的发生发展。临床工作中ANCA应作为LN患者的常规检测指标。当ANCA阳性,特别是合并肾功能下降、NLR值升高的LN患者,应给予及时有效的治疗措施,改善患者的病情,提高患者的生存率。