ssrAAV8-Kal对肝纤维化治疗作用的初探

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肝纤维化为各种慢性肝病进一步发展并恶化的重要环节,若能在肝纤维化阶段消除致病因素并给与适当治疗,对于我国这一肝病大国意义十分重大。肝脏在纤维化过程中,普遍存在缺氧、炎症、氧化应激、门脉高压和血管增生等症状,因此有效的抗纤维化药物应该针对多靶点、多途径。目前此类药物大多数为重组蛋白,需反复给药,用药麻烦。临床医学研究表明持续稳定剂量给药比间断性峰值给药更为有效、副作用更低,而新兴的基因治疗技术恰能实现持续稳定的给药途径。本课题的研究目的是以本课题组已有一定研究基础的ssr AAV2-Kal作为对照,探究ssr AAV8-Kal这一基因药物对小鼠肝纤维化的疗效,分析2型与8型r AAV载体携带Kallistatin对肝纤维化的疗效的差别及对肝脏的靶向性和体内的稳定性。本论文研究对象为CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型,通过对小鼠的生长状态、肝脏外观、病理切片、肝功能指标、血清纤维化相关指标及肝组织中各项指标的检测与分析,着重探究了ssr AAV2-Kal和ssr AAV8-Kal两种基因药物在相同给药剂量和相同给药途径的情况下,对小鼠肝纤维化的疗效差别;并通过对各组小鼠在给药后血清中kallistatin表达经时关系及kallistatin组织分布情况的研究,初步探讨了ssr AAV8-Kal在肝纤维化治疗效果上优于ssr AAV2-Kal的原因。研究表明:在相同的给药剂量和给药方式的条件下,ssr AAV8-Kal对小鼠肝纤维化的疗效比ssr AAV2-Kal更明显(基于病理切片、血清指标、肝组织指标等检测与数据综合分析),多项指标趋于恢复正常水平;而ssr AAV8-Kal疗效更好的主要原因是ssr AAV8-Kal在体内的抗原清除率较ssr AAV2-Kal低,从而得以高效表达。研究结果表明ssr AAV8-Kal治疗组肝脏中kallistatin含量(8.0×104pg/m L)比ssr AAV2-Kal治疗组(7.9×105 pg/m L)高出约10倍,这是其对肝纤维化的疗效更佳的关键因素。本论文通过ssr AAV2-Kal和ssr AAV8-Kal对比研究,不但证实了ssr AAV8-Kallistatin在肝纤维化治疗中的有效性、便捷性及高效性,更进一步完善了临床前研究材料,为将ssr AAV8-Kallistatin推向临床提供了重要依据。
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