人的大脑是身体最重要的组成器官,我们依靠大脑进行思考、感知、记忆、完成日常认知功能。同时,大脑又是一个非常神秘而复杂的系统,直到现在我们仍然对大脑知之甚少。大脑是如何工作的?脑疾病是如何产生的?近年来,脑认知的研究已成为当今世界研究的热点之一。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)通过测量与神经活动相关的血氧水平依赖(Blood oxygen level dependent, BOLD)信号的变化引起的磁场的改变间接测量神经元的活动,功能连接指的是空间上彼此分离的脑区间BOLD信号时间上的统计依赖关系,反映了不同脑区活动的一致性。脑功能网络的研究越来越多地应用到神经系统疾病的研究中,如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、抑郁症等。通过脑功能网络的研究,理解和认识疾病产生的机制,实现对疾病的早期诊断和干预,延缓疾病的进程。AD是一种神经退行性疾病,临床特征包括情景记忆、推理、语言能力、视空间注意、运动等功能的减退。AD病理病变包括p淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的胞内神经纤维缠结,淀粉样蛋白寡聚物造成周围细胞死亡、突触丢失从而导致患者认知功能下降。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和痴呆的中间过渡阶段,MCI患者主要以记忆力功能减退为特征,但日常生活能力保持完好。MCI是AD的高危风险人群,50%的MCI患者在未来3-5年会发展成为AD,每年有1%-2%的正常老年人会成为AD患者。AD临床潜伏期较长,在出现临床症状前数年甚至数十年已有病理生理上的改变；在MCI阶段出现记忆功能减退,海马体积开始萎缩,基础代谢率异常：大脑结构的改变如海马、内嗅皮层、新皮质萎缩出现在AD阶段。AD早期诊断困难,无特效治疗药物,是一种不可逆的变化。相对于早期病理生理的变化和晚期大脑结构的变化,功能磁共振影像可在出现病理变化后大脑结构变化前检测AD/MCI患者脑功能的异常,有利于疾病的早期诊断和干预。攻读硕士学位阶段,本人的主要研究工作包括：MCI患者情景记忆网络功能连接的研究；MCI患者网络内和网络间纵向功能连接的研究；AD患者基于簇群式异常功能连接模式的研究。本文的主要内容和创新之处如下：◇MCI患者情景记忆网络功能连接的研究情景记忆是一种对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件(情景)的记忆,情景记忆功能障碍是AD核心认知症状之一。情景记忆的核心脑区包括内侧颞叶记忆系统,如海马、海马旁回、内嗅皮层、嗅周皮层等。对情景记忆功能相关脑区组成的网络内功能连接的研究有助于我们加深对情景记忆功能障碍的理解与认识。我们使用NeuroSynth平台通过荟萃分析提取情景记忆相关脑区,在美国公开数据库Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)根据筛选标准,纳入跟踪随访平均间隔6个月的68名被试,其中23名正常被试(Normal control, NC)、26名早期轻度认知障碍(Early mild cognitive impairment, EMCI)和19名晚期轻度认知障碍(Late MCI, LMCI)。在68名被试中计算情景记忆相关脑区基于体素的功能连接,在0.05-0.2以0.05为步长的连接稀疏度下计算基于体素的连接度,使用重复测量方差分析比较正常被试、EMCI患者和LMCI患者连接度的差异；然后将差异脑区选为种子点,计算种子点在情景记忆网络内功能连接的异常模式。基于体素连接度的分析结果发现,MCI患者右侧梭状回的连接度与正常组相比在组间因素有显著的差异；以右侧梭状回为种子点的功能连接分析结果发现,右侧梭状回与右侧楔前叶的功能连接在三组被试组间因素有显著差异,右侧梭状回与扩大的种子区域(右侧梭状回)之间的功能连接也出现异常。研究结果证实MCI患者情景记忆功能的缺陷可能会导致处理视觉任务信息相关脑区功能连接的异常。这不仅有利于加深对记忆网络的理解,更重要的是有可能从脑网络水平上发现MCI早期识别影像学标志。◇MCI患者网络内和网络间纵向功能连接的研究fMRI功能连接研究表明,AD/MCI患者默认网络(Default mode network, DMN)功能连接最先受到疾病的影响,随着疾病的进展异常的功能连接遍布全脑,MCI患者异常的功能连接强度介于正常人和AD患者之间。近年来从静息态网络(Resting state network, RSN)角度对AD/MCI展开的研究结果表明,AD/MCI患者除DMN网络外控制网络(Control network, CON)、凸显网络(Salience network, SAL)等网络内功能连接受累,而且网络间的功能连接也出现异常。但对于MCI患者网络内和网络间功能连接模式了解的还不全面,通过对EMCI和LMCI患者网络内和网络间功能连接纵向研究,探寻MCI的早期识别和早期诊断生物标记。利用上述68名跟踪随访的被试,基于Beau Ances团队的研究成果,选取36个感兴趣区域,分别表示默认网络(DMN)、背侧注意网络(Dorsal attention network, DAN)、凸显网络(Salience network, SAL)、执行控制网络(Control, CON)和感觉运动网络(Sensory-motor network, SMN)五个重要的子网络。我们从三个水平：节点水平、网络水平(网络内及网络之间)、整体连接水平对MCI患者功能连接展开纵向研究分析,并且探索功能连接与认知损伤程度之间的关系。就节点水平而言,与正常老年人相比,MCI患者右侧脑岛和右侧壳核功能连接表现出显著异常,左侧初级视觉皮层和内侧丘脑功能连接纵向的改变与认知能力相关：网络水平的研究发现MCI患者DMN网络功能连接的纵向变化与认知评分显著相关,同时,DMN-SAL功能连接的纵向变化改变在三组被试间存在显著差异；整体水平研究发现MCI阶段受累的脑区主要集中在DMN、SMN和SAL网络。我们的研究结果发现随着病程的发展,越来越多的脑区受到影响,AD高风险人群受影响最严重的脑区主要集中在默认网络和凸显网络,而且网络内和网络间功能连接强度的改变与认知能力的改变显著相关。这提示我们功能连接可以反映疾病的严重程度,从而为MCI的早期诊断提供客观指标。AD患者基于簇群式异常功能连接模式的研究人脑是高度复杂、高效的系统,既可以对特定的信息进行处理并完成特定的功能,还可以对不同的信息进行整合完成高级认知功能。AD/MCI患者记忆、推理、语言等能力的减退不仅由某两个脑区间功能连接的异常导致,而且多个脑区间功能连接形成的子网络结构的失连接也会导致认知功能障碍。本部分研究数据来自解放军总医院招募共89名被试,其中35名AD患者、27名MCI患者以及27名年龄、性别匹配的正常被试。提取Power等人功能划分的264个覆盖全脑、表示13个不同静息态网络(RSN)以及一个未知RSN的ROI模板,计算每名被试基于ROI的功能连接。使用基于网络统计方法(Network-based statistic, NBS)比较AD和NC组功能连接的异常模式,将AD患者中异常的功能连接子网络结构作为感兴趣子网络,为评估功能连接强度与AD疾病严重程度之间的关系,我们将MCI组纳入后续分析。使用单因素方差分析(One-way analysis of variance, ANOVA)比较每一个子网络结构在三组(NC,MCI,AD)之间的差异,post hoc组间多重比较使用双样本双边t检验。并使用皮尔逊相关分析探索功能连接与认知评分(简易智能精神状态检查量表[Minimum Mental State Examination, MMSE])之间的关系。与NC组相比,AD患者DMN网络内功能连接强度显著降低,感觉运动网络与视觉网络以及背侧注意网络与视觉网络之间的功能连接也受到AD疾病的影响；异常功能连接子网络结构的功能连接强度随着疾病的严重程度逐渐降低；异常的功能连接与MMSE评分呈显著正相关,功能连接损伤越严重认知功能下降越厉害。我们使用NBS的统计方法可以有效地克服因为基于大规模ROI分析中多重比较校正造成统计效率低的问题,并且发现AD患者异常的功能连接主要累及DMN网络,感觉运动网络与视觉网络间功能连接异常提示我们应关注感觉运动功能障碍,感觉与运动神经系统的功能障碍可能为AD的早期诊断提供一种潜在的非侵入性的生物标记。