左旋硫酸沙丁胺醇肺部吸入给药的制剂与药效与作用研究

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沙丁胺醇为一种β2受体激动剂,能选择性激动支气管平滑肌的β2受体,有强大而迅速的支气管扩张作用。左旋硫酸沙丁胺醇是从消旋硫酸沙丁胺醇拆分得到的高光学纯的化合物,与消旋体相比有高效低毒的特点。肺部吸入以其独特的优势成为治疗呼吸系统疾病理想的给药途径。本文主要研究硫酸沙丁胺醇、左旋硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液,并对其进行质量研究和药效评价,研究内容如下:(1)拟定了消旋硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液的配方,按照中国药典药品质量标准要求,对其进行了详细的质量研究,并对试制的三批样品进行了包括影响因素试验、加速试验和长期试验在内的稳定性考察。在此基础上,对左旋硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液进行了同样的研究。其研究结果为拟定左旋硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液的质量标准提供必要依据。(2)参考欧洲药典(EP7.3)和美国药典对吸入制剂指标的评价要求,分别使用新一代药用多级撞击器和呼吸模拟装置分析了自制制剂与市售制剂的粒径分布情况和剂量递送均一性,利用高效液相色谱法进行定量。结果显示:自制左旋和消旋雾化吸入溶液的FPF%(可吸入颗粒百分数)分别高达72.81%和71.97%,与万托林(71.96%)和达芬科闯(71.78%)相比无显著性差异,且MMAD(μm,质量中位直径)的大小也无显著性差异,依次为3.278、3.321、3.390、3.406;剂量递送均一性测试结果显示自制制剂与市售的万托林、达芬科闯在剂量递送速率和总的药物递送量方面具有可以性。上述对制剂进行的体外分析结果支持了自制制剂的配方合理性和质量可靠性。(3)利用组胺刺激豚鼠诱发气道高反应性,建立了哮喘急性发作模型,通过给予低、中、高梯度药物剂量给药观察左旋硫酸沙丁胺醇雾化吸入的药效发挥程度,统计分析显示:依次吸入低、中、高剂量的药液后,分别给予给予15ug/ml,0.5ml同等程度组胺刺激,豚鼠气道阻力上升率依次为102.67%、55.23%、25.53%,与空白组胺刺激的气道阻力上升值425.37%相比有极显著差异,动态肺顺应性的变化率也从空白组的-83.85%分别上升为-62.24%、-48.82%和25.18%。与加倍剂量给药的消旋硫酸沙丁胺醇对肺功能的改善作用相比无显著差异,有力的支撑了进行左旋硫酸沙丁胺醇研究和开发的合理性与重要意义。
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