在大数据时代背景下,利用数据挖掘,从海量中医药数据中获取知识,是中医药传承与发展的重要手段。本研究以《临证指南医案》及中药注射剂注射用丹参多酚酸盐为研究对象,从中医药的传承与发展两方面,对医案用药规律和中药注射剂应用情况进行数据挖掘,为指导合理使用中药、推广数据挖掘在中医药领域的应用提供参考。目的利用数据挖掘手段,分析叶天士《临证指南医案》临证用药思路,评价真实世界中医指导下的注射用丹参多酚酸盐应用合理性,为临床安全、合理用药提供参考依据,为继承、发扬、创新中医药学研究方法尝试探索新思路。方法基于SQL Server软件,建立《临证指南医案》数据库。利用统计软件R,对《临证指南医案》数据库中的医案基本信息、诊断因素(发病时间、病因、证候要素、症状、脉象、舌象)及用药(化裁方剂、剂型、服法、服用时间、药物、四性、五味)进行分析;利用频繁项集挖掘中的Eclat算法,对《临证指南医案》组方规律(药味、性味组合)进行挖掘;利用关联规则分析中的Apriori算法,挖掘分析《临证指南医案》不同诊断因素及其与用药之间的关联关系。基于注射用丹参多酚酸盐上市后再评价的真实世界研究数据库,提取经中医诊断治疗的患者数据,使用描述性统计及频繁项集挖掘的方法,描述注射用丹参多酚酸盐的应用现状;以其适应证候范围、基于改进德尔菲法建立的中成药重复用药评价标准及说明书用法用量为参考,分析注射用丹参多酚酸盐合理应用情况;描述注射用丹参多酚酸盐不良事件分布情况,利用倾向性评分匹配及Logistic回归方法,分析不合理辨证用药、超说明书用法用量及重复用药对注射用丹参多酚酸盐不良事件的影响。结果1.《临证指南医案》临证用药规律分析1)《临证指南医案》中,频繁项集挖掘、关联规则分析对探讨诊断因素-用药相关性具有良好的适用性。2)从《临证指南医案》中提取医案基本信息、诊断因素及用药,以医案编号、诊次编号和处方编号为关联节点,包含变量37个,从患者信息、诊断因素、用药因素三个方面进行关联,建立了包含医案2574例3005诊次的《临证指南医案》关系型数据库。3)通过数据挖掘,得到诊断要素结果如下:吐血、咳嗽、疟为主要病证门类;夏季、春季为主要发病时间;过劳、火邪、湿邪为主要病因;阴虚、内热为主要证候要素;咳嗽、腹泻、食欲不振为主要症状;数脉、弦脉为主要脉象;舌白为主要舌象。关联规律包括:"(病因)湿、(症状)便脓血"与"(病)痢"的相关性(lift=24.49)等。4)全书注明的频数>10的化裁方剂包括炙甘草汤、六味地黄丸及麦门冬汤等;高频中药包括茯苓(34.51%)、人参(26.34%)、白芍(16.77%)、当归(16.17%)等;支持度(support)≥5%的药对包括"茯苓,人参"、"白术,茯苓"、"人参,炙甘草"等;支持度≥2%的药组包括"白术,茯苓,人参"、"茯苓,牡丹皮,山药,泽泻"等;药物四性以温、平为主,药物五味以甘、苦、辛为主;支持度≥50%的性味组合包括"甘,苦’"、"甘,温"等。对高频药物(频数)与诊断因素的关联规则进行分析,关联规律包括:"(病)痰饮、证素-阳虚"与茯苓的相关性(lift=2.66)、"(病)虚劳、(证素)食欲不振"与人参的相关性(lift=2.82)等;对药物性味与诊断因素的关联规则进行分析,关联规律包括"(病)便血"与酸的相关性(lift=1.74);"脉象-数,证素-内热"与寒的相关性(lift=1.64)等。5)对高频诊断因素(病证门类、病因、证候要素、症状类别、脉象、舌象)与用药的关联规则进行分析,关联规律包括:"木防己"与"(病)痹"的相关性(lift=28.31);"饴糖"与"(病因)过劳"的相关性(lift=3.85);"女贞子’"与"(证候要素)阴虚"的相关性(lift=2.72);"延胡索"与"(症状类别)痛"的相关性(lift=2.17);"糯稻根"与"数脉’"的相关性(lift=3.02);"半夏,黄芩"与"舌白"的相关性(lift=2.69)等。2.注射用丹参多酚酸盐的中医辨证应用研究1)Logistic回归、PSM在注射用丹参多酚酸盐合理应用方面具有良好的适用性。2)经中医辨证诊断后,共有4890例患者使用注射用丹参多酚酸盐。93.07%的患者来自中医院。患者中医疾病诊断以胸痹心痛病(19.20%)为主,中医证候诊断以痰瘀互结证(18.13%)、气滞血郁证(14.41%)为主。中西医诊断组合主要包括"冠心病,痰瘀互结证"(10.61%)、"冠心病,胸痹心痛病"(10.59%)等。用法用量方面:注射用丹参多酚酸盐的单次中位使用剂量(Median(Q1,Q3))为200(50,400)mg,溶媒以0.9%氯化钠注射液(53.72%)和5%葡萄糖注射液(36.28%)为主,中位疗程(Median(Q1,Q3))9(6,12)天。54.72%的患者联用中成药。主要联用的中药注射剂包括生脉注射液(24.58%)、参麦注射液(16.26%)等,联用的口服中成药以冠心丹参滴丸(7.31%)、速效救心丸(7.31%)为主。93.50%的患者联用了西药,以阿司匹林(40.75%)为主,高支持度的联用中西药组合包括"阿托伐他汀,生脉注射液"(2.98%)、"阿司匹林,生脉注射液’"(2.54%)等。患者中位住院天数为11(9,16)天,98.56%的患者转归结局良好。3)数据集中共有证候293个。经专家评价,明确注射用丹参多酚酸盐适应证的相似证候26个、禁忌证候10个,其余均为无关证候。2.88%的患者诊断与药品适应证一致,38.84%的患者诊断为说明书相似证候,2.72%的患者诊断为注射用丹参多酚酸盐的禁忌证候。基于改进德尔菲法,建立了包含一级条目3项,二级条目6项的中成药重复用药评价标准。依该标准评价得出可能与注射用丹参多酚酸盐存在重复用药的中成药共112种。联用中药注射剂的患者中,55.60%的患者存在重复用药现象,联用口服中成药的患者中,63.82%的患者存在重复用药现象。29.92%的患者存在超说明书用法用量现象:11.74%的患者超说明书浓度用药;10.55%的患者超说明书疗程给药;10.00%的患者使用非说明书溶媒;1.06%患者与其他药品同瓶滴注。相关因素分析显示,随年龄增长、冠心病、脑血管疾病、糖尿病与注射用丹参多酚酸盐超说明书用法用量存在相关性。4)4890例患者中,药物相关不良事件发生率为1.29%,不良反应发生率为0.63%。不良反应为轻中度,转归一般良好。经倾向性评分匹配,确定超说明书用法用量与不良事件发生存在相关性,相关因素分析表明同瓶滴注及超说明书推荐浓度是不良事件的独立危险因素。结论研究表明,数据挖掘在中医药领域尤其是医案信息挖掘与中药注射剂的真实世界研究方面具有良好的应用效果,值得推广。《临证指南医案》中以内科杂病为主,虚证居多,叶天士辨病、因、证、症、脉、舌诸诊施治,选药广博,组方精简,用药平和,擅用人参、茯苓、当归、白芍等药,是治疗杂病的典范。注射用丹参多酚酸盐广泛应用于临床胸痹心痛病、痰瘀互结证等病证,多与说明书用法用量一致,但存在一定比例的的不合理使用现象,具体表现为不合理辨证使用、超说明书用法用量使用及与中成药重复联用。提示临床使用中药,应诸诊合参,辨证论治;使用中药注射剂应依据药品说明书提示,合理辨证,适量应用。