将治疗药物以安全,有效和高效的方式递送至靶点,并通过引起最小副作用而发挥其药理作用是药物递送面临的重要挑战。相应地,现在一些新颖的制剂及载体已经用于临床。它们可以有效地改变药物的理化性质,掩盖令人不快的味道,靶向病灶。然而,很多载体的生物相容性差,使得它们用于体内时不安全,因而制备安全性高的载体是目前研究的重点。载体在血管横截面上的分布起着重要的作用,颗粒与血管壁相互作用才能更好的发挥作用。γ-环糊精金属有机骨架(CD-MOF)是一种具有高度生物相容性的纳米多孔材料,在包括药物输送的广泛领域里具有潜在的应用。同样,微粒的形态对于眼部药物递送的纳米多孔材料也起着至关重要的作用。而且,有许多研究证明了微粒形状对它们的扩散性、生物相互作用、表面结合、体内循环时间以及控制释放能力等都具有重要作用。在本项工作中,首次采用一种简便的绿色化学方法合成了交联化的γ-环糊精金属-有机骨架的二维纳米片(CL-NS-MOF),旨在递送地塞米松(DXM),改善DXM在眼中的生物利用度。通过改变反应参数,可以很好地调整载体微粒的大小。使用碳酸二苯酯(DPC)作为交联剂,通过其碳酸酯键使NS-MOF中的γ-CD交联而发生聚合反应,制备CL-NS-MOF,以提高其在水中的稳定性,并且可以将DXM载到它的分子空腔中。应用粉末x射线衍射(PXRD),热重分析(TGA),扫描电镜(SEM),BET,傅里叶转换红外光谱(FTIR)和分子对接技术,对微粒及其载药样品进行了表征。同时,在我们的实验室中已经合成并报道了 3D立方形态CL-CD-MOF,粒径为5 μm,将其同时装载相同质量的DXM,将这两种载药微粒制成眼药水悬浮液,在体内研究其作为眼部给药的前景。具体的研究内容和结果如下:1.二维环糊精金属-有机骨架纳米片的合成、表征和粒径控制采用简便的绿色化学方法,没有引入常规的乙醇蒸汽扩散,仅通过γ-环糊精与碳酸钾在水溶液中配位制备了 γ-环糊精金属有机骨架的二维纳米片。SEM表征结果显示其粒径最大为60 μm,具有纳米级厚度。通过粉末X射线衍射PXRD研究了其结晶性、反离子-CD的络合性和孔隙率等性质。。BET分析模式显示为1B型,表明NS-MOF是微孔材料,有相应大小的孔径。合成过程中,本研究通过改变反应温度和引入丙酮来调节粒径。将反应温度从室温调至0℃,成核速率超过晶体生长速率,从而使得长度从60 μm急剧减小到10 μm以下。此外,为了获得更小的晶体长度,添加5%的丙酮作为反溶剂,将粒径控制在5μm。将反应溶剂的比例提高至15-20%时,我们合成得到长度为2.5 μm的颗粒,厚度保持不变(1.98 nm)的片状CL-CD-MOF。粒径分布统计结果进一步证明,微粒的粒径分布均匀且形态良好。2.二维NS-MOF到三维CD-MOF的转换将NS-MOF分散于甲醇,并进行超声处理,会使NS-MOF转换成立方晶体。整个过程可通过显微镜进行观测。最初,溶剂渗透入晶体孔隙,磨损表面和晶体边缘,导致纳米片水平或垂直破裂,然后进一步破裂形成立方晶体。但分散在乙醇中的NS-MOF即使经过超声处理仍保留其纳米片形态。这说明超声所提供的能量并不是晶体转变的唯一前提,同时证实了甲醇在此过程的必要性。分散在甲醇中样品的PXRD结果显示该晶体的PXRD特征图谱与CD-MOF非常相似,证实了由2D-纳米片到立方形态的晶体转换过程。将样品置于频率为250 Hz、温度为50℃的微波非电离辐射下,在显微镜下观察晶体的形貌,可以看到此时形成的CD-MOF粒径保持在400 nm到1 μm的范围内。我们推测通过增加频率有可能获得更小的纳米尺寸的立方形态CD-MOF。3.CL-NS-MOF载地塞米松,用于眼部递药纳米材料的几何形态对其在体内的药代动力学过程有着显著的影响。该NS-MOF载体在合成过程中仅用了 γ-CD和碳酸钾的水溶液一步合成,非常绿色安全。通过调节反应温度和引入晶体生长抑制剂丙酮就可以控制晶体粒径。通过交联NS-CD-MOF增加其在水溶液中的稳定性,但并不影响它的孔径。本部分用CL-NS-MOF作为载体制备DXM滴眼液,并将其在兔子体内的药代动力学参数与其对应的三维立方形态的DXMC@CL-CD-MOF滴眼剂进行了比较。在新西兰兔眼睛中分别滴入DXM@CL-NS-MOF、DXM@CL-CD-MOF与当前市售的地塞米松滴眼液(0.1%Maxidex)40 μL后,测定新西兰兔房水中的药物浓度,计算制剂在房水中的药代动力学参数。动物实验结果显示,相比与其他两组,DXM@CL-NS-MOF递送地塞米松的效率最高,兔眼泪水内能检测到最高的药物浓度(Cmax 为 215.85±7.50 ng·L-1),比 DXM@CD-MOF(Cmax 为 57.76±31.81 ng·L-1)增加了 270%,比市售制剂 Maxidex(Cmax 为 138.24±52.33 ng·L-1)增加了50%。与此同时,DXM@CL-NS-MOF组地塞米松时药曲线的AUC最大,且相比与市售Maxidex,药物眼内平均滞留时间(MRTs)提高了 70%。因此,DXM@CL-NS-MOF制剂可显著延长DXM在结膜囊内的滞留时间,提高DXM在结膜囊内的生物利用度,从而大大减少给药剂量和给药频率。另一方面,与泪水中药物测定结果相反,到达房水的DXM@CL-CD-MOF的总浓度似乎很小。泪液浓度-时间曲线显示出CL-CD-MOF载体具有良好的粘膜粘附特性,这种异常可能是由于载体无法将DXM传递到膜表面进行吸收或者由于CL-CD-MOF的立方结构而导致在泪液清除之前无法及时释放出药物而导致。从时药曲线中,我们也可看出CL-NS-MOF的片状结构明显优于立方结构,这是因为其独特的结构优势使得DXM可以被及时释放并吸收。这也提示了载体的形状和粒径在药物递送过程中可能具有重要意义。