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背景：智力障碍(intellectual disability，ID)是指18岁之前，认知功能和社会适应能力明显缺陷，表现为智力测试IQ值小于70。ID患者临床表型多样，可仅表现为智力障碍，也可伴发先天性畸形或其他神经系统异常如自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder， ASD)、癫痫等。ID发病率约为1％~3%，男性与女性患者比例为1.4~1.6:1。ID病因复杂，主要分为遗传因素和非遗传因素，遗传因素约占ID病因2/3。目前，ID遗传学检测技术有染色体核型分析、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)、多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)、微阵列比较基因组杂交技术(array comparative genomic hybridization，aCGH)、单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array，SNP array)。但是染色体芯片技术(chromosomal microarray，CMA)分辨率(100 kb左右)有限，不能有效地检出更细微的基因组改变，例如点突变、碱基的插入或缺失。全外显子组测序技术(whole exome sequencing，WES)具有高通量、高分辨的特点，可以检测出单核苷酸变异(single nucleotide variations，SNVs)、小片段的插入和缺失(insertions and deletions， InDels)及DNA拷贝数变异(copy number variations，CNVs)。国外已利用WES技术对ID病因进行研究，认为WES技术是一种对不明原因ID患者进行病因学诊断的强大工具。运用WES技术对ID患者进行遗传学病因分析，探究其发病机制，为患者的遗传咨询、产前诊断、治疗与预后提供理论基础。 方法：收录ID及其相关疾病患者，并收集患者临床资料，剔除非遗传因素。所有患者进行相应的遗传学检测，以排除先天性代谢病、染色体核型异常、脆性X染色体综合征、芯片检测异常。病因仍未明确的ID患者进行WES分析。从测序深度、覆盖度等方面综合分析全外显子组测序数据和质量；从最小等位基因频率、蛋白质功能预测、临床表型、基因相关疾病等方面，筛选出疾病相关变异位点；参照“基因变异的解读标准和指南”的规则对变异位点的致病性进行分类；Sanger测序验证变异位点准确性及父母来源性，最后对ID患者做出综合性遗传学诊断。 结果：在94例ID患者中，未发现先天性代谢病，并对94例患者进行染色体核型分析，检出5例染色体核型异常，检出率约为5.3%。 对60例核型正常的男性ID患者进行脆性X染色体综合征筛查，发现1例脆性X染色体综合征。 SNP芯片检测6例患者，2例检出致病性CNVs。 共对23例(19例未行SNP芯片检测，4例芯片检测阴性)仍不明原因且临床资料较详细的ID患者进行WES分析，2例患者检出致病性CNVs，6例患者检出疾病相关基因突变(4例患者突变位点的致病性分类属于致病；2例患者突变位点的致病性分类属于临床意义未明确)。除去2例CNVs异常患者，WES技术对ID相关基因突变的检出率约为26.1%(6/23)。WES技术鉴定出一个国内外极少报道的X连锁智力障碍候选基因ZCCHC12，2个国内罕见报道的ID相关基因SACS、VPS13B。根据临床实践，总结经验，初步建立WES技术诊断ID的流程，并在实践应用中不断优化 结论：WES技术可同时对全基因组CNVs分析和基因突变分析，为研究ID提供了综合性分析方案；为鉴定ID相关致病基因提供有效的诊断策略，有利于临床表型高度变异、无特征性表型或表型相似ID患者的诊断和鉴别；为寻找新的ID致病基因及研究其致病机制提供了强有力的工具。