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目的:类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种系统性自身免疫性关节炎,关节滑膜组织的异常增生是其特征性的病理改变。增生的滑膜组织形成局部低氧的微环境,淋巴细胞在这样的条件下生存和发挥功能需要低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)的调节。但是目前对于RA患者的免疫细胞表型研究还不全面,HIF-1α调节B细胞功能的具体机制尚不明确。在本研究中,我们将对RA患者的T、B细胞表型和功能进行评估,并深入研究HIF-1α对B细胞的影响及潜在机制。内容与方法:首先,招募临床RA患者和健康志愿者队列,用多色流式技术检测受试者外周血T细胞分群和B细胞分群,并检测各个淋巴细胞亚群中信号转导和转录激活因子3(Signal Transduction and Activator of Transcription 3,STAT3)的磷酸化水平。同时用ELISA方法检测外周血中能促进STAT3磷酸化的各类细胞因子的含量。用多色流式技术检测各类淋巴细胞和单核细胞表达IL-6的水平,并进一步分析B细胞亚群中主要分泌IL-6的细胞类型。检索数据库,分析初始B细胞与浆母细胞的转录组表达差异,并对差异基因进行富集分析和核心基因的筛选。然后,我们构建了B细胞中条件性敲除HIF-1α的小鼠,并进行相关细胞和分子实验,对HIF-1α影响B细胞生成IL-6的作用机制进行探索。最后,我们将Hif1α基因敲除的B细胞体外刺激后与野生型小鼠初始T细胞共培养,检测对T细胞分化的影响。结果:T细胞各亚群中STAT3磷酸化水平的提高与疾病活动度以及血浆中IL-6含量的均有显著的相关性。进一步研究发现RA患者外周血中的B细胞,尤其是初始B细胞,能分泌大量IL-6。而B细胞中的HIF-1α是调节IL-6生成的一个重要的转录因子。敲除B细胞中的Hif1α基因后会影响T细胞的分化。结论:类风湿性关节炎患者外周血IL-6与T细胞p STAT3水平相关。类风湿性关节炎患者外周血细胞分泌IL-6的主要B细胞亚群是初始B细胞。HIF-1α靶向调控B细胞分泌IL-6,进而影响T细胞的分化。