【摘 要】
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目的:黄连碱（Coptisine,COP）是一种从黄连中提取的天然异喹啉生物碱,据报道在结肠癌中表现出抗癌活性。然而,黄连碱治疗结肠癌的分子机制尚不清楚,其作用结肠癌的分子靶标尚待阐明。本研究旨在通过网络药理学的方法揭示黄连碱治疗结肠癌潜在分子机制、探讨黄连碱治疗结肠癌的分子靶标并进行初步验证。方法:本研究首先通过体外验证方法研究黄连碱对结肠癌生物学行为的影响;然后通过网络药理学预测出黄连碱靶点和
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目的:黄连碱（Coptisine,COP）是一种从黄连中提取的天然异喹啉生物碱,据报道在结肠癌中表现出抗癌活性。然而,黄连碱治疗结肠癌的分子机制尚不清楚,其作用结肠癌的分子靶标尚待阐明。本研究旨在通过网络药理学的方法揭示黄连碱治疗结肠癌潜在分子机制、探讨黄连碱治疗结肠癌的分子靶标并进行初步验证。方法:本研究首先通过体外验证方法研究黄连碱对结肠癌生物学行为的影响;然后通过网络药理学预测出黄连碱靶点和结肠癌靶点,将黄连碱和结肠癌靶点取交集,筛选出黄连碱治疗结肠癌的靶点。再将获得的靶点导入string数据库,构建了蛋白互作（protein-protein interaction,PPI）网络,用Cytoscape软件分析PPI网络,提取出黄连碱治疗结肠癌的核心靶点,构建核心靶点网络。我们再用MCODE模块对PPI网络进行聚类分析并对聚类分析涉及的靶点进行基因本体功能注释（Gene Ontology Functional Annotation,GO）和京都基因和基因组途径分析百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Pathway Analysis,KEGG）富集通路分析,揭示黄连碱治疗结肠癌潜在分子机制。接下来,我们将获取的核心靶点通过GEPIA2网站分析其在结肠癌中的差异表达,根据差异分析结果进一步筛选出黄连碱治疗结肠癌的特异靶点。然后再将这些靶点作为受体,黄连碱作为配体进行分子对接,验证黄连碱与靶标之间的结合能力,最后通过Q-PCR分析对靶点进行初步的验证。结果:1、黄连碱对人结肠癌细胞株DLD1和HCT-116细胞活力、迁移和增殖有抑制作用。2、黄连碱治疗结肠癌靶点筛选及PPI网络构建:通过pharm Mapper网站和Swiss Target Prediction网站筛选出295个黄连碱靶点。从Gene Cards、OMIM、Drug Bank网站获得16054个结肠癌靶点。将黄连碱和结肠癌靶点取交集,得到91个黄连碱治疗结肠癌的靶点,我们用这91个靶点构建了PPI网络。3、基因富集分析:用Cytoscape软件对上述PPI网络进行聚类分析,我们得到2个聚类,将所有聚类靶点进行GO和KEGG富集分析。GO富集主要与生殖系统发育、细胞内雌激素受体信号通路的调节、DNA复制的正向调节、与药物结合和类固醇结合等相关。KEGG富集分析提示这些靶点主要与癌症途径、fcγR-介导的吞噬作用、前列腺癌、孕酮介导的卵母细胞成熟、雌激素信号通路、癌症中的蛋白多糖、人乳头瘤病毒感染和PI3K-Akt信号通路有关。4、核心靶点筛选及初步验证:我们用Cytoscape软件中Cyto Hubba插件筛选出PPI网络中的排名前10枢纽基因:雌激素受体1（estrogen receptor 1,ESR1）、雄激素受体（Androgen receptor,AR）、白蛋白（albumin,ALB）、细胞周期蛋白依赖激酶2（cyclin dependent kinase 2,CDK2）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（Poly（ADP-ribose）polymerase 1,PARP1）、热休克蛋白90α家族B类成员1（heat shock protein 90 alpha family class B member 1,HSP90AB1）、胰岛素样生长因子1受体（insulin like growth factor 1 receptor,IGF1R）、细胞周期蛋白E1（cyclin E1,CCNE1）、检查点激酶2（checkpoint kinase 2,CHEK2）和细胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42,CDC42）。然后用GEPIA2网站对Hub基因进行差异表达分析,结果显示CCNE1、CDK2、HSP90AB1和CHEK2在结肠癌样本中表达上调,分子对接显示黄连碱与上述四个靶点具有良好的结合能力。Q-PCR结果显示黄连碱作用结肠癌DLD1细胞后,CCNE1和HSP90AB1表达被显著下调,而CDK2和CHEK2的表达无明显差异。结论:黄连碱可能是治疗结肠癌的候选药物,CCNE1、CDK2、CHEK2和HSP90AB1可能是黄连碱治疗结肠癌的潜在靶点,仍需我们进一步的研究验证。
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