恐惧是一种当面临可能会对生存产生威胁的刺激时产生的情绪反应,而对危险性刺激产生迅速有效的应对是保障一个物种的生存和延续的关键。当动物认为该危险刺激源是可以控制或者躲避的时候,动物一般会倾向采取主动防御策略,即逃跑行为(flight),然而当该危险刺激源是无法控制或者躲避的时候,动物则更倾向采用被动防御策略,如冻结行为(freezing)。目前关于freezing相关的环路机制的研究相对较多,而关于flight相关的环路研究则相对较少。丘脑网状核(Thalamic reticular nucleus,TRN)是一个 γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid,GABA)神经元富集的核团,主要负责整合和调控丘脑和皮层之间的信息的传递。TRN被认为参与感觉运动处理、睡眠节律及注意力等过程。早期的研究认为TRN是一个同质性很高的核团,但是越来越多的证据都表明TRN不同亚区的神经元结构和功能上存在异质性。位于TRN的前背侧的边缘区丘脑网状核(limbic TRN),与位于TRN的后侧的感觉区丘脑网状核(sensory TRN)从神经元结构和功能上都存在着差异。近来有研究发现,TRN还被发现参与调节恐惧学习的过程,但是其在恐惧行为中的具体作用环路机制尚不清楚。除此之外,TRN还接受来自调节防御性行为的关键核团的投射(如前额叶皮层,杏仁核等),但是这些核团具体是投射到TRN的什么区域?具体是哪种类型的神经元?在全脑尺度上,TRN不同亚区多对应的上游输入及下游输出神经环路又是如何组成?这些上下游核团又是如何通过TRN进而影响动物的主动或者被动防御性行为呢?关于这些,我们知之甚少。为了研究以上科学问题,首先,我们利用光纤记录了 TRN的PV神经元群体的钙信号活性在条件性逃跑行为中的变化,我们发现是limbic TRN而不是sensory TRN中的PV 阳性神经元活动的升高与防御性逃跑行为的出现呈正相关。然后,我们通过光遗传学激活或抑制limbic TRN中PV 阳性神经元可以双向调控动物防御性逃跑行为的启始。然后,我们利用逆向跨单突触病毒、顺向标记病毒分别追踪了 limbic TRN和sensory TRN的全脑输入和输出环路,发现limbic TRN中的PV阳性神经元既接受来自前扣带回皮层(Cingulate cortex,Cg)中的谷氨酸能神经元输入,又抑制性投射至丘脑内背侧核(Mediodorsal thalamic nucleus,MD)。最后,我们通过细胞类型特异的三级环路追踪方法绘制了 TRN不同亚区的输入-输出三级环路,并通过结合光遗传学、药理学和电生理的方法证明激活Cg→limbic TRN→MD这条三级环路能够启始防御性逃跑行为,并且limbic TRN对MD的抑制性输出在逃跑行为中是必须的。通过本研究,我们首次揭示了 limbic TRN是如何通过介导皮层到丘脑的神经环路调控了动物的逃跑行为,相信进一步的研究可以帮助我们了解恐惧行为发生的机制,也为我们理解与焦虑和恐惧紊乱等临床等疾病的发病机理提供新的思路。