脑血管疾病是威胁人类健康的最大杀手之一，分为缺血性脑血管疾病及出血性脑血管疾病。其中，缺血性脑血管疾病约占70%，又可分为短暂性脑缺血、脑梗塞等，发病多与动脉粥样硬化有关。脑血管疾病在我国40岁以上人群中发病率高，随着生活水平的提高，在青年人中发病率也逐年递增，而且具有很高的致残、致死率，复发率高。因此，缺血性脑血管疾病的预防与治疗具有十分重要的意义。长海医院院内制剂头痛灵在临床应用已有30余年，深受神经内外科医生的欢迎，在缺血性脑血管疾病的一二级预防与治疗方面发挥了发重大作用。但是，头痛灵口服液也有很多应用不便之处。如药物为油水混合液体系不是特别稳定，而且主要药效成分内酯类在水溶液中不易贮存、易分解。因而对于pH、贮存温度及贮存时间具有较严格的要求。除此外，头痛灵口服液不易携带，患者口服中药液体制剂顺应性较差。软胶囊作为一种较新的剂型，在中药剂型的改革方面发挥了巨大的作用。它具有外观美观、掩味性较好、生物利用度高等优点而广受药学工作人员的欢迎。课题组成员之前即考虑将头痛灵口服液转化为软胶囊剂型，并完成了以下四方面的工作。一、对川芎药材中挥发油的提取方法进行了筛选，主要从提取收率、主要成分含量差异、药效三方面进行了考察，最终确定了亚临界CO2法萃取川芎挥发油。二、建立了川芎挥发油质量标准。三、完成了川芎挥发油稳定性试验，确定了川芎挥发油的贮存条件。四、对川芎挥发油软胶囊囊材及囊芯物进行了初步的筛选。本课题在原课题的基础上，对于川芎挥发油软胶囊的生产进行了中试工艺放大，并对放大后软胶囊质量标准、稳定性、药效学、急性毒性、长期毒性等方面进行了综合评价。本文第一部分对川芎挥发油软胶囊中试放大工艺进行了验证，采用工厂中试设备，对于软胶囊囊材中增塑剂、遮光剂、防腐剂的种类及用量进行了进一步的筛选，结合工业化实际生产需求，对于处方及工艺进行了筛选及验证。最终确定最佳软胶囊囊材处方为明胶:甘油:水:氧化铁红:尼泊金乙酯=100:40:100:2.1:0.14，并按照该处方中试放大生产了三批软胶囊。本文第二部分对中试放大生产的软胶囊建立了质量标准，按照中国药典(2010年版)软胶囊项下制剂通则，对川芎挥发油软胶囊的外观性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度等方面进行了一一考察，并制订了详细的质量标准。本文第三部分对中试放大生产的软胶囊进行了稳定性的研究，按照中国药典(2010年版)原料药与制剂稳定性试验指导原则，依次进行了高温、高湿、光照等影响因素试验，结果表明川芎挥发油软胶囊在高温、高湿及光照条件下均不稳定，在影响因素试验结果的基础上，进行了加速试验及长期试验，确定了川芎挥发油软胶囊的贮存条件为阴凉处贮存并采用双铝包装。本文第四部分对中试放大生产的软胶囊进行了药效学考察，采用MCAO大鼠模型，以脑梗死率及神经体征缺失评分为依据，对照头痛灵临床应用剂量，丁苯酞为阳性药物，对川芎挥发油软胶囊低、中、高三个剂量(30、100、300mg/kg)进行了药效考察，结果表明川芎挥发油软胶囊(30和100mg/kg)预防性给药，可显著地减轻急性脑缺血损伤，改善神经学评分，其作用与临床常用药物丁苯酞作用无显著性差异。为软胶囊临床应用剂量及后续的安全性评价提供了依据。本文第五部分对中试放大生产的软胶囊进行了急性毒性考察，结果表明川芎挥发油软胶囊囊芯物灌胃对小鼠的LD50为1594.92mg/kg,其95%可信限为1443.80~1765.51mg/kg。川芎挥发油软胶囊灌胃对大鼠的LD50为2115.24mg/kg，其95%可信限为1849.86~2438.34mg/kg。为川芎挥发油软胶囊的长期毒性考察提供了依据。本文第六部分对中试放大生产的软胶囊进行了长期毒性考察。结果表明，大鼠灌胃给予川芎挥发油软胶囊100~1000mg/kg28天，安全剂量（NOAEL）为300mg/kg，毒性剂量为1000mg/kg。主要毒性反应为摄食量和体重增长有减缓趋势，BU升高。临床使用时应注意高剂量时药物对消化系统（胃肠道）、泌尿系统（肾脏）可能存在的影响。该部分为川芎挥发油软胶囊的临床试验提供了可靠的理论及实践依据。综上所述，本文对川芎挥发油软胶囊进行了中试工艺放大；并按照2010年版中国药典标准，对放大后生产的软胶囊建立了可靠的质量标准，进行了稳定性试验；按照新药临床报批药求完成了川芎挥发油软胶囊药理及毒理学研究，为川芎挥发油软胶囊的临床应用提供了真实、可靠的临床前研究资料。