独立盲法中心评价与研究者评价在三期实体瘤随机对照试验中的比较

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在随机对照试验中,对肿瘤药物反应和进展进行准确、无偏倚的判读至关重要。独立盲法中心评价(Independent blind central review)经常用于监测研究者对肿瘤药物反应和进展的判读、或者其评价数据作为研究者评价的补充部分,然而,运营独立盲法中心评价是高昂、费时的。所以,独立盲法中心评价的价值值得探究。  方法:通过研究水平的荟萃分析和相关分析,比较来自独立盲法中心评价和研究者评价的药物对比效应(Treatment effect),判断是否存在系统偏倚;比较两者评价的肿瘤药物反应结果,判断是否存在测量偏倚。纳入的研究均是抗肿瘤药物治疗实体瘤的三期随机对照试验,发表时间在2010年1月1日至2015年6月24日。  结果:共纳入61个研究、37396名患者。其中,有10个研究(16%)出现两者对首要研究终点和次要研究终点评价不一致的统计学结论。荟萃分析指出,两者对客观缓解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)和肿瘤进展时间(Time-to-progression,TTP)的药物对比效应的评价并没有统计学的差异,对应的合并比值比(Odds ratio,OR)分别是1.03[95% CI0.98-1.09](p=0.23;I2=0%),0.96[0.90-1.03](p=0.23;I2=0%),1.01[0.99-1.03](p=0.19;I2=0%)和1.04[0.95-1.14](p=0.37;I2=0%)。在所有亚组中都出现这种一致的现象,包括开放标签或者盲法、全球或者洲内、肿瘤种类、优越性研究或者非劣性研究、肿瘤测量标准(RECIST或者WHO)。相关性分析验证了两者评价得到的药物对比效应有一致性的结果( ORR, DCR, PFS: r>0.80, p<0.01; TTP: r=0.896, p=0.293),说明这些研究没有出现系统偏倚的现象。通过两者评价肿瘤药物反应的荟萃分析,发现无论是ORR还是DCR,研究者会比中心评价者判读出更多有药物反应的患者,然后,这种现象即出现在试验的研究组,也出现在试验的对照组。通过对比研究组和对照组得出的两者比较的差异值,得出一致的结果(ORR:OR=1.02[0.97-1.08], p=0.44, I2=0%;DCR:OR=0.96[0.90-1.03], p=0.23, I2=0%),说明两者判读有差异的现象来自异质性,并不是测量偏倚。  结论:独立盲法中心评价仍然是一种不可替代的、检测来自研究者评价是否出现偏倚或者异质性的方法。然而,是否有必要常规对所有研究、所有患者进行关于疗效的中心评价值得我们质疑。也许,以抽样审查的方式来进行中心评价值会更有效率地检测来自研究者评价的偏倚和异质性,但需要更深入地探究。
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