抑郁症是一种常见的情感障碍疾病,临床上常表现为持续的情绪抑郁、感情冷漠、心情低落、睡眠障碍、食欲减退、躯体不适等,严重者可有焦虑、妄想、幻觉、悲痛欲绝等运动性激越和精神病性症状。近年来,随着社会生活节奏日益加快,抑郁症的发病逐年上升。虽化学药物可产生明显疗效,但化学合成的抗抑郁药品存在抗抑郁谱窄、停药后有高复发率以及一些严重的毒副反应。中医药,在几千年的反复临床实践中积累了大量疗效确切的治法方药,且具有多环节、多靶点、身心一体的整体性和根本性的治疗原则,同时毒副作用小,无药物依赖性等特点。因此,在抑郁症防治过程中,中医药的作用引起了越来越多的人的关注。神经营养因子(NTF)是一类由神经元或神经元所支配的组织分泌的具有神经营养作用的功能性小分子蛋白质,它与神经元的分化、生长、存活、可塑性以及再生的调节作用关系密切,同时也对中枢神经系统和外周神经系统的神经生长、分化、存活起到至关重要的支持作用。NTF是介导大脑高级活动(例如认知、学习、记忆、情感等)的重要信号分子,能够在神经系统中对突触结构、突触连接、神经递质释放等方面起到非常重要的调节作用。“抑郁障碍的神经营养假说”,认为抗抑郁治疗则是通过补充脑内部分NTFs的含量,提高突触可塑性,抑制神经元细胞凋亡来达到抗抑郁的疗效。由此可知,抗抑郁治疗可能可以逆转因抑郁症引发的血清中部分神经营养因子的浓度及其表达所发生的改变。本研究在评价开心解郁丸的临床疗效的同时,进一步探索开心解郁丸对神经营养因子的影响。目的:1.开心解郁丸治疗抑郁症的临床研究。1.1评价开心解郁丸治疗抑郁症的临床疗效。1.2评价开心解郁丸治疗抑郁症的安全性。2.开心解郁丸治疗抑郁症的机理研究2.1观察开心解郁丸对抑郁症患者外周血中胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平的影响。2.2观察开心解郁丸对抑郁大鼠海马组织中胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法:1.选取2017年9月-2019年2月,在中国中医科学院广安门医院老年科门诊就诊的抑郁症患者106例,分为开心解郁丸组和盐酸氟西汀组。治疗组服用开心解郁丸(中国中医科学院广安门医院大兴制剂室提供,批号:20170516),每次4.5g,每日两次;对照组服用盐酸氟西汀分散片(礼来苏州制药有限公司,产品批号:8373A,生产日期:2018.01.18,有效期至2019.12。分包装批号:8373AA),20mg/日,晨起服用;两组患者的疗程均为8周。观察指标主要是采用汉密尔顿24项抑郁评分量表(HAMD-24)和中医症状积分量表进行评价。2.所有上述纳入观察的患者在入组前和8周治疗后进行安全性检查,包括血常规、血糖、肝肾功能、尿常规、粪便常规以及心电图等,对比患者前后两次的检查,对开心解郁丸治疗抑郁症进行安全性评价。3.从上述纳入观察的患者中,随机抽取30例患者,其中开心解郁丸中药组20例,盐酸氟西汀西药组10例。分别在治疗前和治疗后清晨空腹抽取静脉血5ml,采用酶联免疫吸附测定法检测两组患者治疗前后血清GDNF、VEGF的浓度变化。4.36只雄性SD大鼠随机分成空白组、模型组、中药组、西药组;对大鼠进行35天的应激刺激建立慢性应激抑郁大鼠模型。采用糖水偏嗜试验、旷场试验、强迫游泳试验分别评价开心解郁丸的抗抑郁疗效。5.采用酶联免疫吸附测定法测定各组大鼠治疗前后海马中GDNF、VEGF的变化。最后采用SPSS 22.0统计软件处理数据,计数资料采用方差检验(x±s);计数资料采用卡方检验:P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.开心解郁丸治疗抑郁症的临床研究结果1.1汉密尔顿24项抑郁评分量表(HAMD-24)结果:中药组共有患者69例,临床控制的有16例,显著有效的有42例,有效的有2例,无效的有9例,总有效率86.96%;西药组共31例,临床控制7例,显著有效14例,有效5例,无效5例,总有效率为83.87%。中、西药组治疗8周末,HAMD减分率经非参数秩和检验,两组无统计学差异(t=0.715,P>0.05);疗效指数上无统计学差异(t=3.589,P>0.05),提示开心解郁丸的抗抑郁水平与盐酸氟西汀的水平相当。1.2中医症状积分量表结果:中药组共69例,显著有效有19例,有效48例,无效2例,总有效率97.10%;西药组共31例,显著有效3例,有效20例,无效7例,总有效率为74.1g%。经t检验,两组在中医症状改善,疗效指数比较上不存在差异,提示,开心解郁丸在治疗抑郁症中医症状积分方面,有效率与盐酸氟西汀相当。1.3安全性评价将完成本次研究的100例患者(开心解郁丸组69例,盐酸氟西汀组31例)分别于入组前和治疗8周后进行血常规、肝肾功能、血糖的检查。资料采用方差分析和t检验,所有P值均为双侧检验,P<0.05则提示差异有统计学意义。两组治疗前后血常规、肝肾功能以及血糖的比较,两组间在治疗前、治疗8周后的血常规、肝肾功能及血糖的各项指标:白细胞(WBC)、红注:细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、血糖(GLU)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、以及谷草转氨酶(AST)水平的比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者其组内治疗前后的比较,各指标水平之间差异亦无统计学意义(P>0.05)。1.4血清GDNF、VEGF的测定结果中药组患者治疗前血清GDNF浓度为(393.35±6.91)pg/mL,治疗后血清GDNF浓度为(533.64±16.13)pg/mL,差异无统计学意义(P>0.05);西药组患者治疗前血清GDNF浓度为(378.4±6.49)pg/mL,治疗后血清GDNF浓度为(552.38±12.3)pg/mL,差异无统计学意义(P>0.05)。但中药组、西药组治疗后患者血清GDNF浓度均较治疗前有升高趋势。中药组患者治疗前血清VEGF浓度为(59.89±5.43)pg/mL,治疗后血清VEGF浓度为(53.13±5.00)pg/mL,差异无统计学意义(P>0.05);西药组患者治疗前血清VEGF浓度为(62.51±3.62)pg/mL,治疗后血清VEGF浓度为(53.33±2.65)pg/mL,差异无统计学意义(P>0.05);但中药组、西药组治疗后患者血清VEGF浓度均较治疗前有升高趋势。但中药组、西药组治疗后患者血清VEGF浓度均较治疗前有升高趋势。2.开心解郁丸治疗抑郁症的机理研究结果2.1开心解郁丸治疗CUMS大鼠后的行为学数据改善2.1.1造模前后体重变化结果各组大鼠造模前体重无显著差异,基线良好,造模35天后模型组大鼠体重显著低于正常组大鼠体重,差异具有统计学意义(P<0.05),说明慢性应激明显减缓了大鼠体重增长;各治疗组大鼠体重与模型组具有统计学差异差异(P<0.05),药物对慢性应激抑郁模型大鼠体重无明显作用。2.1.2糖水偏嗜试验结果造模35天后,糖水消耗百分率模型组低于正常组,差异具有统计学意义,(P<0.01);开心解郁丸组糖水消耗百分比高于模型组,差异具有统计学意义,(P<0.05);盐酸氟西汀西药组糖水消耗百分比高于模型组,差异具有统计学意义(P<0.05)。说明造模之后,模型组大鼠的糖水消耗百分比明显降低,开心解郁丸和盐酸氟西汀可明显增加模型大鼠的糖水消耗百分率。2.1.3强迫游泳试验结果造模后模型组强迫游泳不动时间明显高于正常组,差异具有统计学意义(P<0.05);开心解郁方中药组和盐酸氟西汀西药组强迫游泳不动时间均低于模型组,同时仍然高于空白组,差异具有统计学意义(P<0.05);说明造模后模型大鼠的强迫游泳不动时间明显增加,开心解郁丸和盐酸氟西汀可明显减少抑郁模型大鼠的强迫游泳不动时间。2.1.4旷场试验结果造模后模型组旷场试验运动距离明显低于正常组,差异具有显著统计学意义(P<0.01);开心解郁方中药组旷场试验运动距离明显高于模型组,差异具有统计学意义(P<0.05);盐酸氟西汀西药组旷场试验运动距离于模型组,差异具有统计学意义(P<0.05)。说明造模后模型大鼠的旷场试验运动距离明显减少,开心解郁丸和盐酸氟西汀可明显增加抑郁模型大鼠的旷场中运动的距离。2.2抑郁大鼠海马区GDNF、VEGF的测定结果2.2.1抑郁大鼠海马区GDNF的测定结果模型组大鼠海马区GDNF浓度为(0.50±0.07)低于正常组(0.70±0.11),差异具有统计学意义(P<0.01)。中药组的大鼠海马区GDNF浓度为(0.66±0.07)高于模型组,差异有显著性统计学意义(P<0.01),西药组的大鼠海马区GDNF浓度(0.69±0.10)为高于模型组,差异有统计学意义(P<0.01)。2.2.2抑郁大鼠海马区VEGF的测定结果模型组大鼠海马区VEGF浓度为(57.96±2.73)高于正常组(47.23±5.83),差异具有统计学意义(P<0.01)。中药组的大鼠海马区VEGF浓度为(54.30±4.23)低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05),西药组的大鼠海马区VEGF浓度为(54.83±3.05)低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1开心解郁丸治疗抑郁症的临床试验研究1.1开心解郁丸能够改善抑郁症患者的抑郁症状及中医证候,是治疗抑郁症的有效方剂。1.2开心解郁丸治疗抑郁症的不良反应少、安全性高,为治疗抑郁症的安全方剂。2.开心解郁丸治疗抑郁症的机理研究2.1开心解郁丸能够使抑郁模型大鼠海马组织中GDNF水平升高,使VEGF水平降低。2.2经开心解郁丸治疗的抑郁症患者外周血中GDNF水平较治疗前升高,VEGF水平较治疗前降低。