肿瘤相关miRNA与蛋白质之间调控分析

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miRNA是由大约22个核苷酸组成的一种非编码小RNA分子。研究表明miRNA分子在许多生物学过程中发挥关键调节作用,同时也与多种疾病,尤其与肿瘤发生密切相关。蛋白质相互作用网络是细胞执行生物学功能的重要途径,当蛋白质相互作用网络发生失调时可以导致疾病的发生。通过调控蛋白质相互作用网络,miRNA可以发挥更广泛、更有针对性的调控作用,因此基于蛋白质相互作用网络分析,可以有效的研究miRNA在疾病过程中所发挥的作用。但目前对于miRNA分子调控蛋白质网络的机制,特别是在疾病状态下miRNA分子对于蛋白质网络的调节、改变还不清楚。本论文围绕着与肿瘤特异相关的miRNA之间的序列相似性和与肿瘤相关miRNA对于靶点蛋白质之间的调控作用进行了三部分研究。这些研究为从miRNA分子调控角度分析肿瘤,特别是对肿瘤的发生机制、肿瘤的诊断、治疗都提供重要信息。第一部分:选择乳腺癌、食道癌、淋巴癌、肾癌、前列腺癌和神经胶质瘤作为研究对象,分析与肿瘤特异相关miRNA分子之间的序列相似性。根据miRNA分子序列相似性结果,判断与一种和几种肿瘤相关的miRNA分子之间是否具有相似的作用靶点,从而初步分析miRNA分子对于靶点蛋白质之间的调控作用。第二部分:从五个蛋白质相互作用数据库中选取经实验证实的蛋白质相互作用数据,构建出人类蛋白质相互作用网络;通过miRbase数据库和miRanda预测方法获得miRNA分子与蛋白质作用网络中蛋白质靶向调节关系,分析蛋白质作用网络的网络拓扑参数和miRNA分子作用之间的关系。第三部分:以霍奇金淋巴瘤为研究对象,构建与霍奇金淋巴瘤相关的miRNA调控蛋白质的作用网络,分析miRNA分子对于霍奇金淋巴瘤特异蛋白质网络的调控作用方式,筛选出关键蛋白质和miRNA分子。基于以上三部分的分析,获得以下结果:第一:依据在不同肿瘤组织中miRNA分子的表达信息,将与肿瘤相关的miRNA分子序列进行序列比对,分析与肿瘤相关miRNA分子之间的序列相似度。结果发现无论在与同一种肿瘤相关的miRNA之间,还是在与几种肿瘤相关的miRNA之间都不存在明显的序列相似性。这表明具有相似功能的miRNA分子并不是共同调节一个或几个共同的靶点而发挥作用,而可能是靶点蛋白通过形成相互作用的网络,miRNA借助调控该蛋白质网络而发挥作用。第二:通过构建人类蛋白质相互作用网络和miRNA靶点预测,在蛋白质相互作用网络中分析miRNA调控蛋白质在网络中的特点。结果表明在蛋白质作用网络中能够同时被多个miRNA分子调控的蛋白质数量很少,同时调控多个蛋白质的miRNA分子的数量也很少,因此想更全面理解miRNA分子的功能,应当结合蛋白质相互作用信息从网络角度研究miRNA的调控作用。第三:基于实验数据构建与霍奇金淋巴瘤相关的蛋白质作用网络。通过将蛋白质作用网络分解成5个网络模块,筛选出对于网络模块和模块之间连接具有重要作用的49个关键蛋白质。同时结合miRNA对于霍奇金淋巴瘤相关蛋白质的靶向调节关系,构建出与霍奇金淋巴瘤相关的miRNA调控蛋白质的调控网络,提出三种miRNA分子对于蛋白质网络的调控作用方式。并结合三种调控方式,筛选出可以靶向调控霍奇金淋巴瘤相关蛋白质网络中90%蛋白质节点的5个核心miRNA分子。
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