糖尿病是一类机体代谢异常疾病,严重影响人类健康和生活,以高血糖为主要标志。人体长期处于高血糖状态下,不可避免地诱发多种慢性并发症,如:视网膜病变、周围神经病变、肾微血管病变等,这些并发症是糖尿病患者所面临的最大威胁。研究表明,糖尿病并发症与葡萄糖在多元醇通路中的代谢异常有着密切关系,醛糖还原酶抑制剂可以有效抑制山梨醇的过量合成,并间接抑制氧化应激,有望发展成为糖尿病并发症的防治药物。本课题综合分析了现有醛糖还原酶抑制剂的结构以及喹喔啉类化合物的药物化学特性,同时运用分子对接软件（Flex X Docking）从分子水平上论证了通过延长碳链提高醛糖还原酶抑制活性设计的合理性。选择以3-氯-喹喔啉-2（1H）-酮为母核结构,保持母核N1位作为氢键供-受体的羧酸结构,重点修饰母核C3位与C3侧链之间连接链的长度。侧链芳基与喹喔啉酮桥连基团可分为四类:第一类是C3位芳基侧链与母核直接相连;第二类是C3位芳基侧链通过烯基与母核相连;第三类是C3位芳基侧链通过烷基与母核相连;第四类是在侧链芳环上引入甲氧基或酚羟基。合成了13个具有不同长度侧链的羧酸类衍生物,进一步研究碳链长度与醛糖还原酶抑制活性之间的构效关系。通过酶动力学方法对合成的衍生物进行体外生物活性检测,以表征其酶抑制活性。测试结果表明,大部分目标化合物具有显著的醛糖还原酶抑制活性,其中2-（3-（4-羟基苯丙烯基）-2-氧喹喔啉-1（2H）-烷基）乙酸（化合物20d）的抑制活性最好,其IC₅₀值为93 n M,与已上市的阳性对照药Epalrestat活性相当,同时随着碳链的延长,化合物的体外活性呈现出逐渐增强的趋势。构效关系分析表明,延长喹喔啉酮母核C3位与C3侧链之间连接链的长度,能够显著提高目标化合物的醛糖还原酶抑制活性,同时C3位侧链芳环酚羟基的引入以及C3位烯基桥连基团,也有助于提高化合物的醛糖还原酶抑制活性。