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学习记忆是动物与人类生存发展所不可或缺的重要脑功能之一。突触可塑性目前被公认为是学习记忆的神经机制。肌动蛋白(Actin)是细胞骨架微丝的结构蛋白,通过聚合与解聚、组装与去组装的动态变化,维持神经元的结构稳定性及可塑性进而参与学习记忆。肌动蛋白重组受多种蛋白调节,如信号通路分子:Rac、Rho、Cdc42等;肌动蛋白结合蛋白如解聚因子(ADF)/丝切蛋白(cofilin)、Adducin、Profilin、drebrin、Filamin 等。其中 ADF/cofilin 能够直接调控肌动蛋白解聚,逐渐成为神经系统疾病、肿瘤转移、生殖系统疾病等领域研究的焦点。WDR1即WD40重复蛋白1(WD-repeat protein 1),是酵母细胞肌动蛋白相互作用蛋白1(actin-interacting protein 1,AIP1)的同源蛋白,是真核生物中ADF/cofilin的主要辅因子,能促进ADF/cofilin介导的肌动蛋白解聚。WDR1作为细胞骨架蛋白对于维持真核细胞的活性具有重要作用,如:可以调控细胞迁移、胞吞、胞质分裂以及形态发生。目前的研究表明ADF/cofilin与突触后膜AMPA受体的上下膜密切相关,对于突触传递的可塑性具有直接调控作用,包括长时程增强(long-term potentiation-LTP)与长时程抑制(long-term depression-LTD),其介导的肌动蛋白动态变化在学习记忆中发挥重要作用。而WDR1作为ADF/cofilin的主要辅因子在学习记忆中的具体功能和作用机制尚无相关报道。因此在本研究中,我们利用分子生物学手段,构建了 CA1区的Wdrl选择性敲除小鼠(CAl-Cre;Wdr1flox/flox,CKO),结合行为学分析、脑片电生理记录、免疫组织化学和细胞生物学等方法系统观察分析CA1区Wdr1在学习记忆中的作用及突触可塑性机制。我们发现:1)免疫荧光的结果显示:CA1区敲除Wdr1并不影响小鼠海马的结构和神经细胞的发育;2)在行为学水平:与对照组小鼠相比,CKO小鼠的运动能力及情绪没有受到影响;进一步的Morris水迷宫及条件恐惧实验结果显示,条件性敲除Wdr1对小鼠的初次学习记忆能力没有影响,但是损伤了记忆的更新能力。3)电生理的实验结果表明:敲除Wdr1并不影响 TBS(theta burst stimulation)诱导的 LTP,但 50 Hz HFS(high frequency stimulation)在CKO小鼠脑片上更容易诱导产生LTP,另外与对照组相比,CKO小鼠的LTD诱导受损。4)细胞及分子水平:我们利用高尔基染色、脑片免疫荧光等方法发现,CKO小鼠树突棘的密度明显增加,GluR1及突触蛋白Synaptophysin在突触中的募集也明显增多。免疫印迹的结果进一步显示,Wdr1敲除后F-actin表达水平相对上升,cofilin代偿性增加,GluR1上膜增加。这些结果表明,敲除Wdr1,影响了 F-actin的解聚,进而使得F-actin增多,尽管其不影响初次识别的过程,甚至其学习能力还强于对照组;但由于F-actin无法解聚,损伤了 Actin的动态调节,影响了 AMPA受体的突触后转运,记忆的更新能力受损。综上所述,WDR1在肌动蛋白介导的学习记忆中起着重要作用,我们的研究为记忆更新的分子机制提供了一种可能性。而对于WDR1与突触可塑性的研究对于临床中治疗阿尔兹海默症等退行性精神疾病有很大的指导意义,WDR1的相关研究将有望为临床的治疗药物的开发提供更多新的思路和药物靶点。