左乙拉西坦(Levetiraecetam)是一种新型抗癫痫药物,其作用靶点为中枢神经的突触囊泡蛋白,临床上用于成人及4岁以上儿童部分性癫痫发作的辅助治疗。左乙拉西坦口服后吸收迅速,绝对生物利用度接近100%,临床常用的剂型为普通片剂,口服液以及缓释片剂。左乙拉西坦的主要副作用有嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等,这些副作用与药物血浆浓度成比例,基于降低不良反应及增加胃肠道滞留时间延长药效的目的,本文设计制备了左乙拉西坦生物黏附缓释片,并对其处方、释药机理、质量标准及稳定性进行了较系统的研究。具体内容如下：建立了紫外分光光度法和体外生物黏附力测定法对左乙拉西坦体外释放度和生物黏附力进行了考察,结果表明以上两种方法操作简便,重现性好,适合用于左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方筛选。优选了左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方,在单因素考察的基础上,以HPMC和卡波姆用量为考察因素,体外释放度和生物黏附力综合评价值为考察指标,采用多元线性回归和多元非线性回归拟合,根据模型绘制效应面图和等高线图,优化处方并进行验证。优化的处方和工艺为：称取左乙拉西坦500mg、HPMC275mg过80目筛混合均匀。加入5%HPC-SL水溶液制成软材,过30目筛制粒,将湿颗粒于55℃真空干燥箱中约1h,烘干后,通过20目筛整粒得干颗粒。称取卡波姆84mg、微粉硅胶0.430mg、硬脂酸镁0.859mg过80目筛,加入上述干颗粒中,混匀。用直径12mm的冲模压片,包装。重复制备三批,12h的累计释放量为95.67±1.03%,实测值与预测值无明显差异(p>0.05)。将左乙拉西坦生物黏附缓释片与市售缓释片及专利号CN102068414A所述缓释片进行体外释放度与生物黏附力比较,其释放曲线相似,但左乙拉西坦生物黏附缓释片的黏附性能明显优于其他两者(p<0.05)将优化所得处方进行释放模型拟合,结果表明,其释放曲线在2-12h释放符合Weibull方程,且释放机制为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)。SEM结果进一步验证了该药的释放机制。DSC结果表明,左乙拉西坦生物黏附缓释片与辅料间无相互作用。建立了高效液相色谱法测定左乙拉西坦生物黏附缓释片的释放度、杂质,以及含量,并对这些方法进行了验证。结果表明,本实验建立的高效液相色谱法准确、专属性强,具有较高的灵敏度,可用于其质量控制。影响因素试验结果表明,左乙拉西坦生物黏附缓释片在高湿条件下吸湿明显,高温光照下较为稳定,因此必须密封干燥保存。加速长期试验可以看出,该药长时间保存杂质及含量未见变化。本文制备的左乙拉西坦生物黏附缓释片具有明显缓释制剂的释药特征,体外生物黏附力测试证明相较于普通缓释片,左乙拉西坦生物黏附缓释片具有较强的生物黏附功能,能够延长药物在胃肠道内的滞留时间,这对于癫痫病的治疗有着重要的意义。