白蛋白—碱性磷酸酶比值在胆囊癌患者中的预后价值及列线图预测模型的构建

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白蛋白-碱性磷酸酶比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio,AAPR)作为一种新型的肿瘤预后指标,其预后价值已在肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤中得到了证实,然而其在胆囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)中的预后价值,目前国内外鲜见研究报道。因此,该研究的目的旨在探讨AAPR在GBC患者中的预后价值,并建立一种新型的GBC患者预后预测模型。本研究回顾性分析了中国人民解放军陆军第八十一集团军医院(训练队列)以及河北北方学院附属第一医院(验证队列)2家医院手术治疗的150例GBC患者临床病理资料。采用卡方检验和Mann-Whitney U检验分别确定训练队列和验证队列中无序分类变量以及有序分类变量的差异。使用X-tile软件(Rimm Laboratory,Yale School of Medicine,New Haven,CT,USA)确定训练队列中AAPR的最佳截断值,并依据最佳截断值将患者分为高低两组;应用卡方检验或Fisher确切概率法比较AAPR与患者临床病理特征之间的关系。采用Kaplan-Meier法计算患者1年、3年、5年累积总生存率;Log-Rank法比较AAPR高低两组患者的生存期差异。在训练队列中,采用单因素Cox回归分析对纳入该研究中的所有变量进行初筛,运用多重共线性检验进一步筛选各变量间的相关性,最终通过多因素Cox回归分析确定影响GBC患者预后的独立危险因素。基于多因素Cox回归分析结果构建列线图(nomogram)预测模型并对其进行验证;同时将该预测模型与TNM分期系统和Nevin分期系统进行比较,并采用决策曲线分析(decisive curve analysis,DCA)评估列线图预测模型的临床应用价值。最后依据患者的列线图得分建立风险分层模型,对所有患者的死亡风险进行精准分层。通过筛选,训练队列中最终共纳入GBC患者80例,其中43例(53.75%)患者在随访过程中死亡,中位生存时间(overall survival,OS)为20个月,患者的1年、3年、5年累积总生存率分别为64.40%、36.60%、29.10%。验证队列中最终共纳入GBC患者70例,在该队列研究过程中有43例(61.43%)患者出现了终点事件,中位OS为16个月,患者的1年、3年累积总生存率分别为57.90%、30.10%。卡方检验和Mann-Whitney U检验结果表明训练队列和验证队列中的变量均无明显差异(P>0.05)。X-tile软件确定了训练队列中AAPR的最佳截断值为0.20;生存分析结果显示AAPR≤0.20组患者的OS明显低于AAPR>0.20组患者的OS(P<0.0001)。卡方检验相关性分析结果表明,AAPR与性别(P=0.005)、黄疸(P<0.001)、R0切除(P=0.004)、肿瘤大小(P=0.024)以及术中出血量(P=0.001)具有显著相关性。单因素Cox回归分析结果显示,性别[风险比(hazard ratio,HR)=0.522,95%置信区间(confidence interval,CI):0.278-0.978;P=0.043]、BMI(HR=0.275,95%CI:0.121-0.625,P=0.002)、黄疸(HR=2.853,95%CI:1.521-5.350,P=0.001)、R0切除(HR=4.374,95%CI:2.363-8.096,P<0.001)、肿瘤分化程度(HR=2.079,95%CI:1.136-3.805,P=0.018)、TNM分期(HR=5.645,95%CI:2.006-15.886,P=0.001)、Nevin分期(HR=5.477,95%CI:1.944-15.430,P=0.001)、肿瘤大小(HR=2.369,95%CI:1.204-4.663,P=0.013)、术中出血量(HR=3.011,95%CI:1.621-5.595,P<0.001)和AAPR(HR=0.266,95%CI:0.142-0.499,P<0.001)与GBC患者术后OS相关;多因素Cox回归分析结果显示,BMI(HR=0.413,95%CI:0.175-0.971,P=0.043)、R0切除(HR=3.096,95%CI:1.558-6.151,P=0.001)、TNM分期(HR=4.921,95%CI:1.631-14.849,P=0.005)和AAPR(HR=0.212,95%CI:0.060-0.757,P=0.017)是影响GBC患者预后的独立危险因素。基于多因素Cox回归分析结果构建了列线图预测模型,校正曲线验证了列线图预测模型预测的生存率与实际生存率的一致性。与TNM分期系统和Nevin分期系统相比,列线图预测模型1年、3年受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)以及一致性指数(Harrell’s concordance index,C-index)均高于TNM分期系统和Nevin分期系统。此外,术后3年DCA也显示列线图预测模型的临床应用价值更大。风险分层模型根据患者的列线图得分将训练队列和验证队列中的患者分为低风险组(low-risk group)、中风险组(middle-risk group)和高风险组(high-risk group),其中训练队列中风险组和高风险组患者的中位OS分别为20个月和6个月,验证队列中风险组和高风险组患者的中位OS分别为16个月和3个月。该研究首次证实了AAPR为GBC患者术后的独立危险因素;而基于AAPR建立的列线图模型具有更优的预测性能。
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