鬼臼毒素类化合物的分离、分析及结构改造研究

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本文对近年来鬼臼类植物的研究概况作了一个综述,包括鬼臼类植物的化学成分研究,鬼臼毒素衍生物的化学合成概况、鬼臼毒素类化合物的药理活性及已市场化产品的现状等方面;并主要进行了鬼臼类植物八角莲中木脂素类化合物的分离,结构鉴定以及高效液相色谱(HPLC)分析研究。利用分离获得的木脂素类化合物进行了鬼臼类植物桃儿七、两种八角莲的化学成分鉴定,并对桃儿七及两种八角莲中的鬼臼毒素的含量进行了定性定量测定。研究了鬼臼毒素的结构改造,并对改造后的合成产物进行了高效液相色谱(HPLC)分析研究。 第一章综述部分鬼臼毒素(Podophyllotoxin,C<,22>H<,22>O<,8>)属于木脂体类(Lignans),主要存在于小檗科(Berberidaceae)多年生草本类群鬼臼亚科(Podophylloideae)八角莲属(DysosmaWoodson)、桃儿七属(Sinopodophyllum Ying)、山荷叶属(Diphlleia Michx)及足叶草属(Podophyllum)植物中,这些植物习惯上称为鬼臼类植物。鬼臼类植物是一类有悠久应用历史的药用植物。自20世纪50年代初开始,以鬼臼毒素为母体改造所得的一些衍生物具有活性高、毒性低的特点。其中的糖苷衍生物鬼臼乙叉苷(etoposide,VP<,16>,又名依托泊苷)和鬼臼噻吩苷(teniposide,VM<,26>,又名特尼泊苷)的临床效果优越,是治疗睾丸癌、淋巴癌、白血病、小细胞肺癌的重要药物。 第二章鬼臼类植物八角莲中木脂素类化合物的分离,结构鉴定及高效液相色谱ffIPLC)分析从两个品种的八角莲中共分离出8个木脂素类化合物,我们对这8个化合物进行了结构鉴定,分别是:化合物1、podophyllotoxin(鬼臼毒素);化合物2、dehydropodophyllotoxin(去氢鬼臼毒素);化合物3、4-demethylpodophyllotoxin(4’-去甲基鬼臼毒素);化合物4、4-demethyldehydropodophyllotoxin;化合物5、isopicropodophyllone(异鬼臼苦酮);化合物6、isodiphyllin;化合物7、L-picropodophillotoxin4-O-(B-D-glucopylanosyl-(1→6)-B-D-glucopylanoside);化合物8、Lpicropodphillotoxin4.O-B-D-glucopyranoside。针对这8个化合物的特点和实验室提供的picropodophyllin(苦鬼臼毒素),分别摸索出了与这9个化合物相适应的色谱分析方法。 第三章桃儿七和八角莲中鬼臼毒素及其类似物的定性定量分析本章利用高效液相色谱对桃儿七及两个产地的八角莲进行了以上9种化合物的定性鉴定,实验结果表明:同科不同属的植物之间,同属同种但不同产地的植物之间,含有不同种类的木脂素化合物,即含有不同种类的鬼臼毒素类物质。实验还对桃儿七及两种八角莲中鬼臼毒素进行了定性定量测定。 第四章鬼臼毒素的结构改造及合成产物的高效液相色谱(HPLC)分析对鬼臼毒素进行了局部结构改造。先经过化学反应,在鬼臼毒素C4位上引入咪唑分子,再进一步反应,在咪唑分子上引入其他基团。改造出来的鬼臼毒素咪唑盐类化合物进行单晶培养,并做了X单晶衍射测定,确定了分子的准确的三维空间结构。通过这些结构改造,期望得到水溶性好、毒性小、生物活性高,有利用价值的化合物,本章还研究了结构改造合成产物的高效液相色谱(HPLC)分析方法、水溶性和制剂稳定性。
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