【摘 要】
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DYRK1A作为一个双底物特异性蛋白激酶在哺乳动物细胞中有非常广泛地作用底物,底物的多样性也反应了DYRK1A蛋白在生命活动过程中功能的多样性,DYRK1A可参与细胞增殖、凋亡、周期和神经发育等众多生理活动,同时它与唐氏综合症以及肿瘤的发生等病理过程也密切相关;尽管它如此重要,然而关于DYRK1A的翻译后修饰以及调控,尤其是泛素化修饰还知之甚少,我们通过蛋白质组学的方法发现E3泛素连接酶TRAF2
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（31471206）； 上海市科委基础科研项目（14JC1404000）；
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DYRK1A作为一个双底物特异性蛋白激酶在哺乳动物细胞中有非常广泛地作用底物,底物的多样性也反应了DYRK1A蛋白在生命活动过程中功能的多样性,DYRK1A可参与细胞增殖、凋亡、周期和神经发育等众多生理活动,同时它与唐氏综合症以及肿瘤的发生等病理过程也密切相关;尽管它如此重要,然而关于DYRK1A的翻译后修饰以及调控,尤其是泛素化修饰还知之甚少,我们通过蛋白质组学的方法发现E3泛素连接酶TRAF2可以与DYRK1A相互结合,进一步通过截断以及突变实验,我们发现TRAF2的TRAF结构域和DYRK1A中的“583PVQE586”位点是它们相互结合所必需的;E3泛素连接酶TRAF2可以促进DYRK1A的K63位泛素化,而且TRAF2介导的DYRK1A的K63位泛素化能够促进DYRK1A的磷酸化;TRAF2通过依赖其自身的RING和TRAF结构域将DYRK1A由细胞中去垢剂可溶的部位转移至去垢剂不溶的地方,进而促进DYRK1A与Sprouty2的结合,而且我们还发现在神经胶质瘤细胞中TRAF2可以通过促进DYRK1A对Sprouty2的磷酸化来调控EGFR的蛋白水平;在神经胶质瘤细胞中DYRK1A的药物抑制或敲低能够抑制细胞的生长,而且我们发现沉默TRAF2同样也能够抑制神经胶质瘤细胞的生长,并且DYRK1A参与TRAF2对胶质瘤细胞的生长的调控。综上所述,本研究首次发现了DYRK1A的K63位泛素化修饰并揭示它是如何调控DYRK1A的功能,该研究为深入理解神经胶质瘤发生发展的机制提供新的理论基础并为改善它的治疗提供了新思路。
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