异甾类化合物合成及微波化学促进Wagner-Meerwein重排反应研究

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本论文由三章组成。第一章为异甾类化合物的合成研究,制备了合成异甾类生物碱所需的具有C18位活性官能团的异甾环中间体,并对合成工艺进行探讨。第二章为微波促进Hecogenin衍生物经Wagner-Meerwein Rearrangement反应生成异甾类化合物的初步研究。第三章为综述,对Cephalostatins和Ritterazines类吡嗪双甾生物碱的化学结构,活性以及相关的合成研究进行了文献综述。第一章异甾类生物碱是许多药用植物中的主要活性成分之一,主要分布在百合科贝母属和藜芦属植物中。该类生物碱也被称为藜芦类生物碱,其主要母核结构为C-去甲-D-高甾环(C-nor-D-homo steroid)与一个含氮杂环骈合而成,根据杂环的结构特征又可具体分为:黎芦胺型(veratramine type)、介黎芦型(jervine type)和瑟文型(cevanine type)。经过对异甾类生物碱结构进行研究后,我们可以认为这类化合物由两部分组成,即C-nor-D-homo甾体骨架与合适的含氮杂环。本研究以易得的天然甾族化合物Hecogenin为原料,依次经过乙酰化,选择性还原,取代反应,重排反应,硼氢化氧化反应,水解反应,氧化反应,差向异构化反应,还原反应,乙酰化反应,Baeyer-Villiger氧化反应裂解E/F环后构建具有与天然产物相同构型的13α-取代化合物,得到具有C18位活性官能团的目标化合物13α-hydroxymethyl-17-ethyl-5α,12α-etiojervane-3,16,20-triol。总收率约为2%。初步建立了异甾类生物碱的A/B/C/D环骨架,为进一步合成黎芦胺型(veratramine type)、介黎芦型(jervine type)或瑟文型(cevanine type)生物碱打下基础。并对反应过程中的条件选择及其优化进行了讨论。对反应过程中的某些关键步骤进行工艺上的改良,提高收率和反应速度,以适应大量制备的要求。第二章在甾体化合物的生物合成途径中,很重要的一步是经过分子重排形成异甾环(C-nor-D-homo)结构。该结构也是黎芦胺型(veratramine type)、介黎芦型(jervinetype)和瑟文型(cevanine type)生物碱的基本骨架。C-nor-D-homo甾环结构可由番麻皂苷乙酸酯的12β-对甲苯磺酰基取代物经Wagner-Meerwein Rearrangement反应得到。该反应的产物由不同比例的环外双键化合物C-nor-D-homo-Δ17a(18)-olefin与环内双键化合物C-nor-D-homo-Δ13(17a)-olefin构成,其中环外双键化合物为进一步合成异甾类生物碱的重要中间体。本研究结合微波辐射促进有机合成反应的优点,如:加快反应速度,能提高产物的收率,纯度,某些反应具有选择性,方便后处理,污染小等,设计了一种利用微波辐射技术进行Wagner-Meerwein Rearrangement反应的方法,并初步探讨了该重排反应发生的机理以及不同溶剂条件,反应时间和功率对该反应速度,收率以及选择性的影响。无水吡啶由于其沸点较高,极性较小并且具有一定碱性,是作为Wagner-Meerwein Rearrangement反应的最佳溶剂。微波辐射较长时间能够获得良好的收率,并且有利于得到预期的环外双键产物化合物。第三章本文对Cephalostatins和Ritterazines吡嗪双甾体的分离,合成以及构效关系研究进行了文献综述,参考了该类化合物从1988年发现至今(2009年)的72篇文献,为该类化合物的进一步开发利用提供依据。
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