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研究背景:肝癌是高发、高病死率的恶性肿瘤,我国60岁以下男性肝癌发病率和死亡率高居恶性肿瘤首位,并且整体5年生存率不足10%。其中,肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占肝癌的绝大多数。肝细胞肝癌术后复发转移率较高,缺乏有效的治疗方案。前期无数的临床和动物实验说明β受体信号通路在肿瘤进展和转移中起到重要作用,β受体抑制剂可能成为潜在的癌症治疗新方法。但是,β受体抑制剂对肝癌复发转移的影响及β2肾上腺素受体(ADRB2)在其中起的作用机制未被很好地阐明。研究目的:研究β受体阻滞剂在HCC复发或转移中的作用,并探讨β2肾上腺素能受体(ADRB2)在其中的作用和可能机制。研究方法:1.本研究首先收集了浙江大学附属第一医院的100例HCC患者(未接受过TACE或RFA等局部治疗),分析比较术前和围手术期均服用β受体的患者(n=25)和未服用的患者(n=75)预后。2.建立小鼠肝癌转移模型,比较腹腔注射ADRB2抑制剂ICI 118,551与注射生理盐水的小鼠肝脏、肺部转移情况。3.应用人肝癌细胞系Hep-SK-1和LM3,使用慢病毒干扰细胞系中ADRB2表达,探究其变化对细胞功能的影响。并进一步通过ADRB2敲低细胞系mRNA测序,探索通路下游机制。研究结果:1.临床数据分析表明两组患者的临床参数分析基本一致,具有可比性。单因素和多因素分析提示性别男(P=0.003)和服用β受体抑制剂(P=0.043)是患者三年生存时间的独立危险因素,TNM分期(Ⅲ+Ⅳ)(P=0.008)和HBV DNA(+)(P=0.004)是无瘤生存时间的独立危险因素。服用β受体抑制剂的HCC患者比不服用该药物的患者有更高的无瘤生存率(60.0%vs 36.0%,P=0.02)和三年生存率(80.0%vs 57.3%,P=0.09)。2.动物实验结果提示注射ADRB2抑制剂ICI 118,551小鼠组的肝转移和肺转移情况明显少于注射生理盐水的小鼠组。3.细胞实验发现在肝癌细胞系Hep-SK-1和LM3中敲低ADRB2或加入ADRB2抑制剂ICI 118,551能减少肝癌细胞系的增殖和侵袭迁移。ADRB2敲低的Hep-SK-1通过mRNA测序和进一步KO分析及KEGG分析,发现ADRB2敲低后MAPK(Erk)通路相关基因明显下调,提示ADRB2信号通路可能通过MAPK(Erk)通路发挥作用。结论:1.β受体抑制剂能明显改善HCC患者无复发生存率和三年生存率,并且ADRB2抑制剂能在动物模型上能明显减少HCC转移,提示β受体抑制剂可能成为肝癌辅助治疗新方法。2.敲低ADRB2能减弱肝癌细胞增殖侵袭能力,其重要作用可能通过激活下游MAPK(Erk)通路发挥。