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背景：20世纪80年代以来，国内外陆续报道了“左旋咪唑与原因不明炎性脱髓鞘脑病”。多项目流行病学调查已证实左旋咪唑(LMS)能引起炎性脱髓鞘性白质脑病。实验研究也发现左旋咪唑对实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)的免疫反应具有明显促发加重作用。
目的：本文首次从受体药理学角度研究左旋咪唑对咪唑啉2受体(I2R)的影响，并观察炎性脱髓鞘脑病动物模型一EAE脑组织中hR密度的变化，探讨I2R是否参与了LMS诱发炎性脱髓鞘白质脑病的病理过程。
方法：主要运用放射性受体配体结合试验的方法：(1)实验一正常大鼠脑组织咪唑啉2受体饱和结合试验和竞争结合试验。饱和结合试验，以[3H]idazoxan标记12R，观察受体最大结合数量(Bmax)和解离常数(Kd)变化，即受体的密度和亲和力改变；竞争结合试验，观察LMS对正常大鼠脑组织12R竞争结合实验的影响，即测定LMS与受体在体外结合能力；(2)实验二左旋咪唑处理大鼠脑组织咪唑啉2受体饱和结合试验。LMS(10mg·kg-1·d-1)腹腔连续两周注射，用饱和结合试验测定LMS处理大鼠脑组织12R受体密度和亲和力变化；(3)实验三EAE大鼠脑组织咪唑啉2受体饱和结合实验。复制EAE模型，通过四足垫皮下注射豚鼠脊髓匀浆／完全弗氏佐剂(GPSCH／CFA)的方式免疫大鼠。临床症状评分采用Machteld等人评分修订。EAE大鼠脑组织饱和结合试验，检测EAE脑内12R密度和亲和力变化。
结果：(1)正常大鼠受体配体饱和结合具有以下特点：①饱和曲线呈双曲线，即结合反应具有可饱和性；②低结合容量，Bmax值为¨8．8+37．67nmol／mg；③高亲和力，Kd值为9．14+5．03nM；④Scatchard图的回归线呈一直线，提示[3H]idazoxan(1．25-20nM)浓度内12R特异结合位点符合单一位点模型。竞争结合实验，LMS呈浓度依赖性抑制了[3H]idazoxan与大鼠脑组织12R受体的结合。半数抑制浓度IC50为4．04x107M，抑制剂的平衡解离常数(Ki)为1．53×10-7M；(2)LMS处理后大鼠脑组织饱和结合试验，LMS处理组12R亲和力(Kd)和受体密度(Bmax)值分别是24．51~5．58nM和446．4~182．9fmol／mg蛋白；对照组脑组织12R的Kd和Bmax值分别是66．29±9．58nM和641±163．2fmol／mg蛋白。LMS处理大鼠脑组织的I2R亲和力上调63％(n=3，P<0．01)，而受体密度下调30％(n=3，P>0．05)(3)EAE模型复制，对照组大鼠没有发病。EAE组的发病率为7／8，临床症状评分为3．71~1．38，EAE组动物在发病前虽然还没有出现神经症状，但活动开始减少，食欲降低，体重下降。EAE组的潜伏期为16．29±1.11d。发病动物食欲明显减退，体重迅速下降，临床表现先出现尾肌力降低、尾巴拖地不能抬起，继而后肢无力、跛行、瘫痪为双后肢瘫；EAE大鼠脑组织饱和结合试验，EAE组大鼠脑组织12R的Kd和Bmax值分别是23．66~2．63nM和289．5~24．3fmoVmg蛋白(n=3)；对照组脑组织12R的Kd和Bmax值分别是21．81~8．63lnM和171~40．56fmoVmg蛋白(n=3)。EAE大鼠脑组织的受体密度增加了74．5％(n=3，P<0．05)，而12R亲和力两组相比无统计学差异。
结论：1、左旋咪唑在体外能与12R直接结合。2、左旋咪唑长期作用下12R受到了影响，诱导了受体相关功能的改变。3、炎性脱髓鞘脑病模型EAE中hR受体密度发生了变化，提示12R功能与脱髓鞘脑病的发生有关。本实验研究在国内外首次发现了左旋咪唑与12R的联系。