【摘 要】
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从天然产物中发现和分离具有防病治病效果的活性成分是新药发现的重要途径之一,其中确定活性成分在某种疾病中的具体作用靶点以及机制是新药开发过程中举足轻重的一环。18β-甘草次酸（18β-Glycyrrhetinic acid,18β-GA）是主要从甘草中分离得到的一种五环三萜活性化合物,具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、肝保护和肾上腺皮质激素样作用等丰富的药理作用。据近年来文献报道,18β-GA在抗肺炎方面展示
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从天然产物中发现和分离具有防病治病效果的活性成分是新药发现的重要途径之一,其中确定活性成分在某种疾病中的具体作用靶点以及机制是新药开发过程中举足轻重的一环。18β-甘草次酸（18β-Glycyrrhetinic acid,18β-GA）是主要从甘草中分离得到的一种五环三萜活性化合物,具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、肝保护和肾上腺皮质激素样作用等丰富的药理作用。据近年来文献报道,18β-GA在抗肺炎方面展示出较大的开发空间与潜力。2019年新型冠状病毒（Coronavirus disease 2019,COVID-19）引发的肺炎疫情也对抗肺炎新药的研发提出了更为迫切的需求。然而,针对18β-GA抗肺炎的研究尚不够充分,其具体抗肺炎作用靶点与机制亦不明确,这对18β-GA的进一步开发和应用是不利的,因此,明确18β-GA的抗肺炎作用靶点与机制是当务之急。作为靶点识别的重要手段,活性探针（Activity-based probe,ABP）技术在发掘药物作用靶点以及确定活性化合物与靶点之间作用机制等方面具有显著优势与重要作用。基于此,本研究在充分分析甘草次酸（Glycyrrhetinic acid,GA）类化合物构效关系的基础上,将光亲和标记（Photoaffinity labeling,PAL）技术引入到ABP的设计中,最终设计、合成并表征了一系列18β-GA-PAL-ABP（compound 9、compound 12、compound 15和compound 18）,并对其进行细胞预实验以初步评估其生物活性。本研究为后续优选18β-GA-PAL-ABP提供了实验基础,本研究所开发的18β-GA-PAL-ABP为后续靶标蛋白（Target protein）的垂钓与机制的探索等实验提供了便捷有效的工具。目的:基于对GA类化合物化学结构特点与药效之间的关系进行分析,设计、合成并表征以18β-GA为活性基团（Reactive group）,基于ABP技术和PAL技术的18β-GA-PAL-ABP。方法:经取代、水解、酰化、脱叔丁氧基羰基保护基（Tert-butyloxycarbonyl,Boc）和点击化学（Click chemistry）等反应,在18β-GA的C-30位羧基引入二苯甲酮（Benzophenone,Bp）结构作为光亲和标记基团（PAL group）,引入乙二醇或三缩四乙二醇结构作为连接基团（Linker unit）,引入D-生物素（D-biotin）或丹磺酰氯（Dansyl chloride,DNS-Cl）作为报告基团（Reporter group）。并利用~1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS或HRMS对化合物结构进行确证。结果:设计、合成并表征了两类共计4种18β-GA-PAL-ABP,均以18β-GA为活性基团,Bp结构为光亲和标记基团,其中,第一种compound 9是以乙二醇为连接基团,以DNS-Cl为报告基团的荧光化ABP;第二种compound 12是以三缩四乙二醇为连接基团,以DNS-Cl为报告基团的荧光化ABP;第三种compound 15是以乙二醇为连接基团,以D-biotin为报告基团的生物素化ABP;第四种compound 18是以三缩四乙二醇为连接基团,以D-biotin为报告基团的生物素化ABP。结论:本实验以18β-GA为PAL-ABP的头部活性基团,遵循PAL-ABP的设计原则,得到了一系列中间产物和目标18β-GA-PAL-ABP。实验中新合成的中间产物和目标18β-GA-PAL-ABP均经过~1H-NMR和13C-NMR确证,另外,新合成的中间产物均经ESI-MS确证,而目标18β-GA-PAL-ABP均经HRMS确证。化合物的表征数据显示,化合物结构正确,得到的18β-GA-PAL-ABP符合预期设计。
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