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背景:许多心脏疾病的发生和发展过程都涉及心脏纤维化,心脏纤维化是心脏应对各种外界有害刺激的代偿性反应,其病理特征是以胶原为主要成分的心肌细胞外基质的沉积增加。这些基质的积累会引起组织僵硬、心脏顺应性降低和舒张功能障碍,最终可导致心室扩张、心脏肥大以及充血性心力衰竭。心脏纤维化的发病机制主要包括心脏成纤维细胞的表型转化、炎性反应和氧化应激等,各机制之间相互促进,其中成纤维细胞转化为肌成纤维细胞是心脏纤维化发生的关键因素。肌浆网/内质网钙ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase,SERCA）是内质网膜上运输Ca2+的关键蛋白,对于维持胞质和内质网的钙稳态至关重要,其中SERCA2是心脏和血管中的主要亚型。SERCA2第674位半胱氨酸（cysteine 674,C674）上的巯基是重要的氧化还原位点,可维持心血管系统的稳态。常用的心脏纤维化模型是利用血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）灌注小鼠进行诱导。我们发现,AngⅡ处理的小鼠心脏发生明显纤维化,并且在心脏和心脏成纤维细胞中活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）的生成均增多,进一步造成SERCA2上C674的不可逆氧化增加,由此推测C674的不可逆氧化可能参与了心脏纤维化的进程。方法及结果:为了证明SERCA2中C674的不可逆氧化不仅是ROS增加的标志,还可能直接参与了心脏纤维化的进程,我们将C674突变为丝氨酸（serine 674,S674）来模拟病理情况下该位点的不可逆氧化造成的氧化还原修饰调节失活,构建了SERCA2的C674S基因敲入（SERCA2C674S knockin,SKI）小鼠。我们发现,在AngⅡ诱导的心脏纤维化模型中,SKI小鼠心脏间质的胶原沉积明显多于对照组野生型（wild type,WT）小鼠,说明SERCA2中C674的失活直接参与了心脏纤维化的进程。与WT小鼠相比:1)SKI小鼠心脏中纤维化相关因子（α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白Ⅰ&Ⅲ）和炎性因子（白细胞介素6、血管粘附因子1、磷酸化p65核转录因子）的表达都显著上调;2)SKI小鼠的心脏成纤维细胞中,与细胞转型和纤维化相关的蛋白（α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白Ⅰ&Ⅲ、基质金属蛋白酶2）及炎性因子（白细胞介素6、血管粘附因子1、磷酸化p65核转录因子）的表达也都显著上调;3)SKI小鼠的心脏成纤维细胞中Ca2+浓度增加,钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子通路激活,而抑制该通路的环孢菌素A可以逆转上调的纤维化和炎性因子的表达;4)SKI小鼠的心脏成纤维细胞中,活化T细胞核因子的激活可通过上调间隙连接蛋白43和转化生长因子β的表达,来诱导成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞,从而促进心脏纤维化。在SKI小鼠的心脏成纤维细胞中使用SERCA激活剂CDN1163干预后,升高的成纤维细胞转型相关蛋白（α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白Ⅰ&Ⅲ、基质金属蛋白酶2）、炎性因子（血管粘附因子1、磷酸化p65核转录因子）、连接蛋白43和转化生长因子β1的表达均明显下调,纤维化反应得到缓解。结论:病理情况下SERCA2中C674的失活通过诱导心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞以及炎症反应加剧了心脏纤维化的进程。