【摘 要】
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目的:免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）作为一种有效的抗肿瘤免疫药物广泛应用于临床,然而复杂的肿瘤微环境易导致患者对药物呈无应答状态。特定肠道益生菌群种属富集可使患者对ICIs从无应答状态改变为应答状态,其中阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila,Akk菌）的相对丰度与患者对ICIs的应答反应呈正相关性。肠道菌群所分泌的OMV
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目的:免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）作为一种有效的抗肿瘤免疫药物广泛应用于临床,然而复杂的肿瘤微环境易导致患者对药物呈无应答状态。特定肠道益生菌群种属富集可使患者对ICIs从无应答状态改变为应答状态,其中阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila,Akk菌）的相对丰度与患者对ICIs的应答反应呈正相关性。肠道菌群所分泌的OMV可被组织细胞摄取并发挥其生物作用。因此,本研究旨在探索Akk菌外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles,OMV）的抗肿瘤免疫效应及作用机制,并考察其体内安全性。方法:（1）采用差速离心法和尺寸排阻色谱法提取纯化大肠杆菌、双歧杆菌以及AkkOMV,并对其粒径、Zeta电位及结构形态进行表征鉴定。（2）构建乳腺癌及黑色素瘤荷瘤小鼠模型,考察Akk-OMV的抗肿瘤免疫预防效应并探索其作用机制。（3）分别采用不同给药方案,包括单次腹腔注射、多次腹腔注射、多次皮下注射,评价Akk-OMV的体内安全性。结果:（1）经差速离心法和尺寸排阻色谱法所提取并纯化的大肠杆菌、双歧杆菌以及Akk菌OMV含有来自其亲本细菌的外膜蛋白,为直径在100～150 nm的双层囊泡结构。（2）在乳腺癌和黑色素瘤荷瘤小鼠模型中,Akk-OMV能显著抑制肿瘤生长,并引起低度系统性炎症反应。（3）Akk-OMV可诱导体内树突状细胞成熟,激活细胞毒性T细胞及其亚群,进而发挥抗肿瘤免疫效应。（4）与大肠杆菌OMV相比,Akk-OMV具有良好的体内安全性。结论:本研究表明Akk-OMV具备良好的抗肿瘤免疫效应和体内安全性,揭示了Akk菌及其衍生的OMV在新型抗肿瘤免疫佐剂开发及免疫联合治疗应用方面的广阔前景。
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