帕珠沙星是国际市场上刚刚上市不久的第Ⅲ代氟喹诺酮类药物,在国内属于二类新药,具有很大的市场潜力。因此对帕珠沙星的合成工艺进行优化,使其更有利于工业化生产,具有较好的经济效益实有必要。为此本文从以下几个方面进行了研究: 1.以左旋环合酯((S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7-H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯)为起始原料,经亲核取代、脱羧、环丙化、水解和经典Hoffman重排等单元反应,合成出了一种新型喹诺酮类药物—帕珠沙星,并对其合成路线进行了优化,使其总收率达到35.9%。利用红外光谱、质谱和核磁等技术对帕珠沙星及其中间产品进行结构鉴定和分析。 2.采用高效薄层色谱法对第一步亲核反应进程进行监控。利用高效层析硅胶板,以甲醇:氯仿:乙酸乙酯:浓氨水=3:7:0.5:0.5混合溶剂作为展开剂,在平底展开室上行展开,以反应液:甲醇=3:10配制样品,采用光学检出法进行定性分析和定量分析。其结果显示,原料左旋缓合酯的Rf为0.905,亲核取代产物Rf为0.604。 3.重点研究了(S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的合成。分析了亲核取代反应机理,考察了影响该合成反应的主要因素。并在选用自制催化剂K的条件下,优化出了较佳合成工艺条件具体(以0.005mol环合物计)为:反应温度55℃,加料温度55℃,反应时间6.25h,物料比为左旋环合酯:氰乙酸乙酯:催化剂K=1:6.94:5.94,溶剂量为14ml。 4.在优化条件下,做了两次平行实验,其目的产物的收率分别为90.78%和90.50%,重复较性好。与文献值相比,其收率提高了5%左右。 研究结果表明,经过优化后的合成工艺不仅操作简便,而且总收率也有所提高,为帕珠沙星的工业化生产奠定了基础。