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研究背景:偏头痛是一种常见的慢性发作性神经血管疾病,临床症状表现为反复发生的一侧或是双侧搏动性头痛。目前其发病机制仍不完全清楚。既往研究认为中枢神经系统(central nervous system,CNS)内兴奋性递质受体系统和抑制性递质受体系统之间的不平衡在导致偏头痛发作的病理生理过程中起着重要的作用。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质,主要通过与神经细胞表面的GABA受体复合物结合而发挥作用。许多神经细胞均含有GABA这种抑制性神经递质,其在痛觉调制通路中起着抑制疼痛信号传递的作用。预防偏头痛药物包括β受体阻滞剂、抗癫痫药、抗抑郁药、钙通道阻滞剂、非甾体类抗炎药等。偏头痛及癫痫是两种常见的神经系统发作性疾病,基于发病机制的角度看,均属于神经元存在的特殊兴奋现象,所以能够应用抗癫痫药物来进行预防。近年来,抗癫痫药物在偏头痛的预防上显示出相当大的优势。抗癫痫药物作用机制主要与突触及神经元兴奋性调节有关,大部分抗癫痫药物作用机制表现为以下四个方面:(1)增加GABA抑制性神经递质;(2)减少谷氨酸兴奋性递质释放;(3)阻断电压依赖性的Na+通道和(或)Ca2+通道;(4)影响细胞内信号转导通路。左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)是一种新型抗癫痫药物,是一种乙酰吡咯皖类化合物,相对于传统的抗癫痫药物影响离子通道或兴奋-抑制性的原理存在一定的差异。其确切的药物作用原理当前仍不完全清楚。目前国内、外临床研究已证实LEV是一种有效的偏头痛预防药物,但对其预防治疗作用机制研究甚少。本研究设计采用磁共振频谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技术定量检测偏头痛患者及年龄相匹配的健康志愿者脑内前、后扣带回GABA含量,对比观察偏头痛患者脑内GABA含量与健康志愿者的差异。同时检测服用LEV的偏头痛患者脑内GABA治疗前后的含量变化,并结合临床疗效的观察以进一步阐明LEV对偏头痛的预防治疗机制并评估其疗效。论文分三部分,摘要如下:第一部分 偏头痛患者前、后扣带回γ-氨基丁酸含量的变化目的:应用磁共振波谱(MRS)技术测量偏头痛患者及年龄相匹配的健康志愿者脑内前、后扣带回γ-氨基丁酸(GABA)含量,对比观察偏头痛患者脑内GABA含量与健康志愿者的差异。材料与方法:选取2016年3月至2016年9月在山东省立医院神经内科头痛门诊就诊的25例偏头痛患者(平均年龄:38.60±11.59岁)和16名年龄相匹配(年龄:±3岁)的健康人群作为对照组(平均年龄:40.94±9.56岁)。使用3.0 T MRI扫描仪在三维T1加权TFE(turbo field echo,快速梯度回波)重建图像上,将感兴趣区(volume of interest,VOI)分别置于前扣带回/内侧前额叶(anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex,ACC/mPFC)、后扣带回(posterior cingulate cortex,PCC)。应用MEGA-PRESS序列采集与疼痛调节相关的前、后扣带回区的GABA波谱数据。结果:在后扣带回区,发作间期偏头痛组脑内GABA水平(0.0957±0.0109)高于健康对照组(0.0881±0.0064),差异具有统计学意义(P=0.014)。在前扣带回/内侧前额叶区域偏头痛组发作间期脑内GABA水平(0.1002±0.0218)高于健康对照组(0.0944±0.0119),差异有统计学意义(P=0.018)。结论:偏头痛患者发作间期前、后扣带回GABA水平高于健康对照组,提示GABA在偏头痛病理生理中起到了一定的作用,其有望作为偏头痛的生物学标记物。第二部分 左乙拉西坦治疗偏头痛的疗效及其对中枢敏化的影响目的:探讨左乙拉西坦(LEV)单药治疗偏头痛患者的临床疗效及其对皮肤异常性痛觉的影响。材料与方法:入选2016年3月至2016年9月在山东省立医院神经内科头痛门诊就诊的43例偏头痛患者,详细记录患者的头痛发作频率、持续时间、头痛程度,并用相关头痛致残性问卷(the migraine disability assessment questionnaire,MIDAS)评分进行评估,然后采用异常性疼痛自评量表(allodynia symptom checklist,ASC)筛选出在偏头痛发作时出现皮肤异常性疼痛的患者。采用自身前后对照,给予LEV(0.5g/d)单药治疗12周。治疗4周末、8周末、12周末记录头痛及异常性痛觉的改善程度,并记录药物副作用。结果:与基线比较,LEV单药治疗偏头痛患者,治疗4周、8周、12周,头痛发作频率、头痛持续时间及头痛程度均显著下降(P<0.05),治疗12周偏头痛MIDAS评分与基线相比差异具有显著性意义(P<0.01)。ASC评分筛查出14例(32.5%)偏头痛患者合并皮肤异常性疼痛,经LEV治疗12周后,异常性疼痛临床症状明显改善。结论:LEV单药治疗偏头痛患者,可以减少头痛发作频率、头痛持续时间及头痛程度,提高患者生活质量,有效缓解异常性痛觉,不良反应较少。第三部分 左乙拉西坦对偏头痛患者脑内γ-氨基丁酸含量的影响目的:采用磁共振波谱技术(MRS)检测左乙拉西坦(LEV)治疗的偏头痛患者脑内GABA含量的变化,探讨其在偏头痛预防治疗中的作用机制。材料与方法:收集山东省立医院2016年3月至2016年9月神经内科门诊确诊的偏头痛患者,给予LEV单药治疗,LEV初始剂量为0.25g/d,一周后加量至0.25g/次,每日两次。在开始治疗前及治疗后1 2周分别进行MRS检测患者前、后扣带回GABA含量并进行临床疗效评价。结果:共纳入25例偏头痛患者,最终14例(56%)完成了本项研究。其中,女性12例,男性2例;年龄15-60(平均40.29±12.74)岁;病史3-30年,平均12.21±7.56年。完成研究的14例患者中,MRS对比资料符合研究标准的前扣带回组8例,后扣带回组111例。结果显示:LEV治疗12周患者后扣带回GABA含量较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);与临床相对应的完成后扣带回检查的患者头痛持续时间、头痛程度较治疗前有明显减轻,差异有统计学意义(P<0.05)。前扣带回GABA含量LEV治疗12周后较治疗前有减低趋势,但差异无统计学意义(P=0.125);临床观察完成前扣带回检查的患者仅头痛程度较治疗前有明显减轻,差异有统计学意义(P<0.05),头痛发作频率及头痛持续时间治疗前后变化差异无统计学意义(P>0.05)。结论:LEV治疗12周偏头痛患者后扣带回GABA含量较治疗前明显下降,提示其作为新型抗癫痫药物,与传统的抗癫痫药物的作用机制不同,他不增加脑内抑制性神经递质GABA的含量。同时GABA可望成为一个潜在的LEV治疗偏头痛效果的生物学标记物。