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γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质之一。GABA的受体包括三种,GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体等。其中GABAB受体是代谢型GABA受体,同时也属于G蛋白偶联受体(G Protein Coupled Receptor,GPCR)家族C,广泛存在于各种神经元的突触前和突触后部位。在体内GABAB受体参与很多重要的生理过程,如学习和记忆的产生,突触信号的传递等。目前,针对GABAB受体介导的PI3K/Akt信号转导机制的研究还比较少。研究表明,在许多细胞中PI3K/Akt信号通路参与了细胞的分化、增殖及抗凋亡等过程,尤其对生长因子介导的神经元存活有明显的促进作用。 本文以小鼠小脑神经细胞(CGN)为研究对象,研究了GABAB受体的激活对PI3K/Akt信号通路的影响。用GABA和GABAB受体的特异性激动剂baclofen刺激小脑神经细胞,发现GABAB受体的激活能够瞬时激活Akt,并分别在GABA刺激的第5分钟和baclofen刺激的第10分钟时,Akt磷酸化达到最高水平。我们用特异性作用于GB2 HD区的激动剂CGP7930激活GABAB受体,发现CGP7930也能够瞬时激活Akt。Gi/o蛋白的抑制剂PTX能够抑制baclofen和CGP7930对Akt的激活作用,说明Gi/o蛋白参与了GABAB受体介导的Akt的激活。分别用Src的抑制剂PP2和PI3K的抑制剂LY294002预处理CGN,在baclofen或CGP7930的刺激下,发现Src和LY294002都抑制了Akt的激活。 总之,本文研究揭示了在CGN细胞中,GABAB受体介导的PI3K/Akt信号通路及其初步转导机制。为进一步研究该通路的精细激活机制,以及研究该通路的生理功能,提供了一定的研究基础。