我国有9300万慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,每年约有30%的慢性HBV感染者会出现自发的肝炎急性加重;另外,口服抗病毒药物诱发的病毒变异,停药后出现的病毒学反弹及重叠其它嗜肝病毒感染等均可导致慢性HBV感染者发生肝炎急性加重。肝炎急性加重患者的疾病进程与临床表现类型复杂多样,其中部分患者会进展为病死率极高的慢加急性肝衰竭(ACLF),因而有必要对肝衰竭发生的风险进行早期预警和超前干预;另外,慢性HBV感染者从发生肝炎急性加重到进展为ACLF存在较长的时间窗,因而对HBV相关ACLF发生风险进行早期预警和积极干预具备一定的可能性,我们把这个时间窗称之为慢加急性肝衰竭前期(acute on chronic pre-liver failure,pre-ACLF),我科专家于2011年首次提出pre-ACLF的概念与诊断标准[1,2]。然而,国内外至今尚无公认的pre-ACLF诊断标准,其循证医学证据也不充分。针对乙型肝炎肝衰竭前期,目前多采用核苷类药物抗病毒、护肝及人肝工支持等内科综合支持治疗。但现有的治疗方法能否有效阻止疾病进展,目前尚无定论。糖皮质激素具有很强的抑制免疫功能和抗炎症作用、且有一定的肝细胞保护作用,因而在理论上能有效阻止肝衰竭的发生与发展。我们与日本学者曾报告糖皮质激素能有效阻止HBV相关慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和慢性乙型肝炎严重急性加重患者进一步发展为肝衰竭,并显著改善患者的预后[1-3]。糖皮质激素也被国内外许多肝病医生用于治疗急性、亚急性和慢加急性肝衰竭,但疗效尚存争议,其原因可能主要与治疗人群的选择及开始用糖皮质激素治疗的时机存在差异有关[4]。早先的研究证明,HBV DNA复制活跃是主要的发病机制始动因素及导致病程进展[5-6]原因之一,核苷类似物抗病毒药物能高度选择性的抑制HBV聚合酶的逆转录部分,达到抑制病毒复制的作用,从而达到治疗乙型肝炎的作用。另外,几个研究表明低HBV DNA和HBVDNA快速递减可改善HBV相关的ACLF[7]的预后结果。但对HBV相关pre-ACLF抗病毒治疗对疾病进程影响的研究尚少。本研究旨在回顾性分析1279例重度黄疸CHB和CHB严重急性加重患者的肝衰竭发生风险与相关影响因素,从而拟定出pre-ACLF的诊断标准,为ACLF的早期防治提供循证医学证据。我们还通过分析糖皮质激素治疗56例HBV相关pre-ACLF患者的疗效及影响疗效的相关因素,拟定出糖皮质激素治疗的疗效预测模型与路线图,为合理应用糖皮质激素治疗重症肝病提供帮助。此外,我们还对1063例HBVDNA阳性的HBV相关pre-ACLF患者进行了抗病毒和非抗病毒的分组分析,根据肝衰竭发生率的比较,得出抗病毒治疗可有效阻止HBV相关pre-ACLF的疾病进展,降低肝衰竭发生率,并对不同肝损害程度下肝衰竭发生率的分析,得出HBV相关pre-ACLF患者应尽早抗病毒治疗以改善病情。主要研究结果:1.1279例重度黄疸的慢性乙型肝炎(CHB)和/或CHB严重急性加重患者,分析不同水平的血清丙氨酸转氨酶(ALT)与ACLF的关系,发生与未发生肝衰竭的基线血清ALT水平分别为15.6±14.5×ULN和14.8±14.5×ULN,两者间差异无统计学意义(P=0.430);分层分析显示,不同血清ALT水平之间患者的ACLF发生率相差也无统计学意义(P=0.338)。2.不同血清天冬氨酸转氨酶(AST)水平之间患者的发生与未发生肝衰竭的基线血清AST水平分别为16.5±15.2×ULN和12.4±15.2×ULN,两者间差异有统计学意义(P<0.001);分层分析显示,不同血清AST水平之间患者的ACLF发生率相差有统计学意义(P<0.001);AST水平越高者,其ACLF发生率也越高;AST≥10×ULN患者的ACLF发生率为28.3%(164/579),而<10×ULN患者的ACLF发生率仅为16.9%(118/700),两者间差异有统计学意义(X2=23.584,P<0.001)。3.不同血清总胆红素(TBil)水平之间患者的发生与未发生肝衰竭的基线血清TBil水平分别为265.9±172.8μmol/L和270.4±172.5μmol/L,两者间差异无统计学意义(P=0.634);分层分析显示,不同血清TBil水平之间患者的ACLF发生率相差有统计学意义(P<0.001)。4.不同血浆凝血酶国际标准化比值(INR)水平之间患者发生与未发生肝衰竭的基线血浆INR水平分别为1.56±0.43和1.24±0.43,两者间差异有统计学意义(P<0.001)。分层分析显示,不同血浆INR值之间患者的ACLF发生率相差有统计学意义(P<0.001);INR值越高者,其肝衰竭发生率也越高。5.我们提出pre-ACLF的诊断标准为:(1)血浆INR≥1.30;(2)血清AST≥10×ULN且有明显黄疸(血清TBil≥51.3μmol/L),或者血清TBil≥342.0μmol/L。本组病例中,达到与未达到上述诊断标准患者的ACLF发生率分别为45.9%(195/425)和10.2%(87/854),两者间差异有统计学意义(X2=208.3,P<0.001)。本标准的阳性与阴性预测值分别为45.9%和89.8%,灵敏度与特异度分别为69.1%和76.9%。6.多因素Logistic回归分析显示,基线INR、AST、TBil、ALT水平及患者年龄是预测ACLF发生风险的独立指标。由此,构建的ACLF发生风险预测模型为:PY=1=eX/(1+eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN)–0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/d L)+4.642×INR+0.049×年龄(岁),Y=1表示4周内进展为ACLF。7.56例研究对象均系HBV相关pre-ACLF患者,经地塞米松(10 mg,静脉注射,每日上午1次)治疗5天,治疗5天时血清TBil水平较基线下降>50%者称为快速应答,下降30%-50%者称为部分应答,<30%者称为无应答,94.6%患者糖皮质激素治疗5天时的血清TBil水平较治疗前下降,其中快速应答者30例(53.6%)、部分应答者11例(19.6%)、无应答者15例(26.8%)。8.快速应答组停用激素后血清TBil水平持续降低,并显著低于部分应答组和无应答组,P均<0.001;停用激素后血清TBil水平,部分应答组与无应答组之间除治疗10天时存在统计学上差异外(p=0.022),在14天、21天与28天时均无统计学上的差异(P>0.05)。9.激素治疗结束时30例快速应答和11例部分应答患者无1人发展为慢加急性肝衰竭与死亡,而无应答组患者的慢加急性肝衰竭发生率与病死率分别为33.3%(5/15)和13.3%(2/15)。10.黄疸持续时间(P=0.013,OR 1.258,95%CI 1.050-1.508)、PTA(P=0.029,OR0.014,95%CI 0.000-0.650)及ALT/TBil比值(P=0.013,OR 0.735,95%CI 0.577-0.963)是影响糖皮质激素疗效的独立因素,而血清ALT(P=0.722,OR 0.999,95%CI0.996-1.003)、AST(P=0.407,OR 1.001,95%CI 0.999-1.004)、白蛋白(P=0.967,OR 0.997,95%CI 0.845-1.176)不是影响糖皮质激素疗效的独立因素。并推算出糖皮质激素疗效数学预测模型为:Py=e~x/(1+e~x),X=0.687+0.125×黄疸时间-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。11.将1063例HBV相关pre-ACLF患者,分为抗病毒组和非抗病毒治疗组,其中抗病毒组904例,非抗病毒治疗组159例,抗病毒治疗组在常规治疗基础上加用核苷酸类似物(恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、拉米夫定+阿德福韦酯),比较4周内肝衰竭发生率,抗病毒与未抗病毒组患者的肝衰竭发生率分别为20.5%(185/904)和32.1%(51/159),两组间相差非常显著(c2=10.554,P=0.001),即非抗病毒治疗组肝衰竭发生率高于抗病毒治疗组。12.将1063例HBV相关pre-ACLF分组分析,肝硬化患者共297例,其中抗病毒组肝衰竭发生率36.9%(90/244),非抗病毒组肝衰竭发生率47.2%(25/53),两组间统计学无差异(X2=1.941,P=0.164);非肝硬化患者共766人,其中抗病毒肝衰竭发生率14.5%(96/660),非抗病毒组肝衰竭发生率24.5%(26/106),两组间有统计学差异(X2=6.797,P=0.009)。13.对血清ALT、AST水平,按其超过正常值上限(ULN)的倍数进行分层分析,ALT<10倍ULN共488人,其中抗病毒组肝衰竭发生率17.0%(67/394),非抗病毒组肝衰竭发生率27.7%(26/94),两组间有统计学差异(X2=5.585,P=0.018);ALT≥10倍ULN共575人,其中抗病毒组肝衰竭发生率23.3%(119/510),非抗病毒组肝衰竭发生率38.5%(25/65),两组间有显著统计学差异(X2=7.029,P=0.008)。AST<10倍ULN共552人,其中抗病毒组肝衰竭发生率14.8%(67/454),非抗病毒组肝衰竭发生率22.4%(22/98),两组间无明显统计学差异(X2=3.526,P=0.060);AST≥10倍ULN共511人,其中抗病毒组肝衰竭发生率26.4%(119/450),非抗病毒组肝衰竭发生率47.5%(29/61),两组间有显著统计学差异(X2=11.62,P=0.001)。14.对MELD评分按高低分两组,MELD评分<17分共353人,其中抗病毒组319人,肝衰竭发生率11.0%(35/319),非抗病毒组34人,肝衰竭发生率14.7%(5/34),两组间无统计学差异(X2=0.426,P=0.514);MELD评分≥17分710人,其中抗病毒组585人,肝衰竭发生率25.8%(151/585),非抗病毒组125人,肝衰竭发生率36.8%(46/125),两组间有统计学差异(X2=6.203,P=0.013)。结论:1.基线ALT、AST、TBil与INR水平与患者年龄是影响肝衰竭发生的独立危险因素。pre-ACLF的诊断标准是:(1)INR≥1.30;(2)AST≥10倍正常值上限(ULN)且有明显黄疸(TBil≥51.3μmol/L),或者TBil≥342.0μmol/L。由此,构建的ACLF发生风险预测模型为:PY=1=eX/(1+eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN)–0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/d L)+4.642×INR+0.049×年龄(岁),Y=1表示4周内进展为ACLF。PY值越大者的ACLF发生率也越高。2.糖皮质激素能有效阻止HBV相关慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者进一步发展为肝衰竭,并显著改善患者的预后。适应证、治疗时机与疗程的正确选择是提高糖皮质激素治疗效果、减少其副作用的关键。并推算出糖皮质激素疗效数学预测模型为:Py=e~x/(1+e~x),X=0.687+0.125×黄疸时间-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。Py值越低者、越能有效降低肝衰竭率。3.抗病毒治疗可有效阻止HBV相关慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者进一步发展为肝衰竭,尤其在患者为非肝硬化、AST水平越高、MELD评分越高者,抗病毒治疗对疾病的影响越大,从而改善疾病预后。