铁基酸响应释氢纳米药物设计合成及肿瘤治疗应用

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癌症作为严重威胁人类健康的疾病之一,一直是研究的重点。癌症治疗的两个关键的原则是有效性和生物安全性,传统肿瘤治疗方式往往毒副作用较强难以保障生物安全性。而肿瘤维持治疗,如气体治疗,侧重关注治疗效果和生物安全性之间的平衡,正逐渐吸引研究人员的关注。氢气作为安全性最高的气体治疗分子,由于分子量小,扩散性高,难以保证病灶部位有效浓度,本文设计了一种高生物安全性的铁基酸响应释氢纳米药物,并对材料的结构、性质以及其肿瘤治疗效果和机理进行了探究和讨论。具体可以分为以下三部分工作:(1)合成尺度均一,性质稳定,分散性高的纳米铁颗粒。探究不同分散剂(水合肼,硼氢化钠,抗坏血酸)的还原机理及不同分散剂(聚乙烯吡咯烷酮,羧甲基纤维素钠)的分散效果,合成出均一稳定的羧甲基纤维素钠包裹的纳米铁(Fe@CMC),并对材料进行了XRD、SEM、TEM、EDS、XPS、FTIR等表征。结果显示,纳米粒子尺寸在150-200 nm左右,铁含量在53 wt.%。(2)基于合成的Fe@CMC纳米药物,探究药物在细胞水平的作用途径、效果及其机理。实验表明药物具有酸性响应特征,在血液环境保持稳定,肿瘤微酸环境响应释氢。并成功合成异硫氰酸罗丹明B(RBITC)标记的荧光药物Fe@CMC-RBITC,验证药物在细胞水平的胞吞现象。当给药浓度达到200μg/mL时,不同癌细胞存活率均低至20%,正常细胞维持在95%左右,呈现高效低毒的特性。并进一步从能量代谢角度给出解释,实验表明给药组癌细胞的ATP和基础代谢水平均低于空白组,表明氢气通过破坏癌细胞微环境,从而进一步影响线粒体代谢,达到选择性杀死癌细胞的目的。(3)基于合成的Fe@CMC纳米药物,探究活体治疗效果。实验表明,Fe@CMC药物具有光热-光声造影效果,在为期14天的荷瘤小鼠肿瘤治疗实验中,给药组肿瘤抑制效果表现良好,肿瘤体积抑制在200 mm~3左右,同期空白组肿瘤体积达到2000 mm~3以上,并且通过正常器官病理学组织检测分析、肝功能、肾功能以及血常规检测,证明该纳米药物具有较高的生物安全性。
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