【摘 要】
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蛋白激酶是一类能够使蛋白质磷酸化的酶,又称蛋白质磷酸化酶。它在细胞信号转导通路中发挥着重要的作用,参与调控各种生理病理反应。RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(MAPK)
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蛋白激酶是一类能够使蛋白质磷酸化的酶,又称蛋白质磷酸化酶。它在细胞信号转导通路中发挥着重要的作用,参与调控各种生理病理反应。RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(MAPK)的成员,其蛋白异常活化是癌症发生发展的重要因素。其中最常见的改变是B-RAF激酶的突变,约占人类肿瘤的7%-9%。超过90%的B-RAF突变都是600位缬氨酸(V)替换为谷氨酸(E),即B-RAFV600E。目前,以B-RAFV600E为靶点的个性化治疗研究已经取得突破性的进展,已经有两个选择性B-RAF抑制剂vemurafenib(威罗菲尼)和dabrafenib(达拉菲尼)被FDA批准上市用于晚期转移性和不可切除的黑色素瘤的治疗。然而它们的副作用及日益严重的耐药问题阻碍了它们更广泛的临床应用。目前,市场上亟需一种新型的能够解决耐药和较小副作用的B-RAF抑制剂。本文以TAK-632为基础,设计并合成了一类新骨架N-(4-氨基吡啶-2-基)酰胺类化合物。本文共合成了20个该类化合物,并对化合物的构效关系进行了初步的探讨。该系列大多数的化合物都对B-RAFV600E表现出了很强的抑制活性,同时对B-RAFWT活性较弱。其中,最理想的化合物4l对B-RAFV600E的抑制IC50值为38n M,同时对colo205和HT29细胞系的抗增殖活性的IC50值分别为136和94n M,在细胞实验与激酶实验中都对B-RAFV600E表现出了良好的选择性。这些抑制剂可以作为先导化合物进一步用于开发以B-RAFV600E为靶点的抗癌药物。
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