尼群地平是一个钙拮抗剂,用于治疗高血压。尼群地平在水中的溶解度很低,但生物膜透过性较好,属于生物分类二类,因此其生物利用度很低的主要原因,也就是药物吸收的限速过程,即药物的溶出速度。本研究以高压均质法制备尼群地平的纳米晶体,以提高药物的溶出速度,提高其在体内的生物利用度。1.1采用高压均质法制备尼群地平纳米晶体,对①药物的理方式、②稳定剂的种类、用量、③均质压力、循环次数等因素对纳米晶体粒径大小的影响。1.2在此基础上优化制备条件,建立了简便、稳定的制备工艺。1.3在优化工艺过程中对纳米晶体的形态、晶体特征、热力学特征、溶解性及溶出行为进行了较为系统、深入的考察。研究表明,采用高压均质法制备纳米晶体时,分散作用和聚合作用共同发生。经优化,制备纳米晶体的最优工艺为:将尼群地平溶于丙酮中形成有机相(100mg/ml);将PVA05-88溶于蒸馏水中形成水相(1mg/ml);然后在10℃C下迅速将有机相注入水相中,形成粗混悬剂;最后将粗混悬剂于100 MPa均质20个循环。得到的纳米晶体平均粒径约为175 nm,呈均匀的片状。1.4 X-射线和DSC分析均提示尼群地平在制备过程中保持了原有的晶型。考察晶体大小对药物溶解度的影响结果表明,随着晶体粒径的减小,其溶解度有逐渐增加的趋势。通过对不同粒径的纳米晶体的熔点的比较可见,无论是以SLS为稳定剂还是以PVA为稳定剂,得到的晶体的熔点均随着粒径的减小而降低。2.1纳米混悬制剂,从长远看存在其不稳定性,因此采用喷雾干燥法制备了纳米结晶干混悬剂。喷雾干燥法成本低、工艺成熟、便于工业化。干纳米混悬剂的体外和体内的评价结果表明,喷雾干燥是加入的填充剂(如乳糖和甘露醇)对尼群地平纳米晶体的粒径无影响,得到的干混悬剂可以迅速的分散在水中,并且纳米晶体的粒径与喷干前一致。填充剂的加入可以显著提高干纳米混悬剂的流动性。DSC和X-射线衍射研究表明尼群地平在干混悬剂中是以晶体形式存在。长期稳定的性研究结果显示,干纳米混悬剂在室温条件下可以稳定一年以上。体外溶出试验表明,干纳米混悬剂可以显著地提高尼群地平的溶出速度,这种提高可以归结为药物的纳米尺寸所提供的较大表面积,而并非添加剂的润湿或增溶作用。大鼠体内的药动学研究表明,干纳米混悬剂可以显著提高其在大鼠体内的生物利用度。以市售制剂的平均AUC0-24为基准,计算得出干纳米混悬剂的相对生物利用度为1018.93%,而物理混合物的相对生物利用度仅有23.64%。3.1制备了载有纳米晶体的口腔速释膜剂并对其进行了体内外评价。利用SASJMP(?)软件订制了三因素三水平的Box-Behnken试验设计,分析评价增塑剂、难溶性成分及崩解剂用量对制备速释膜剂崩解和抗张强度的影响,并建立了相应的数学模型。结果表明该模型可以较好的模拟和预测增塑剂、难溶性成分及崩解剂用量对制得速释膜剂崩解和抗张强度的影响。3.2分别制备了载有粗尼群地平粉末的速释膜剂和载有尼群地平纳米晶体的速释膜剂。两种速释膜剂的厚度均为200 μm左右,并且均可以在1 min内迅速崩解,释放出尼群地平颗粒。体外溶出试验表明尼群地平可以迅速地从载有尼群地平纳米晶体的速释膜剂中释放,而载有尼群地平原料药的速释膜剂虽然可以迅速崩解,但其释药速度仍然十分缓慢。明胶速释膜剂在保证快速崩解的同时,保留了纳米晶体快速溶出的特点,适合作为纳米晶体的载体。在大鼠体内的生物利用度研究表明,口腔给予载有纳米晶体的速释膜剂可以显著地提高其在大鼠体内的生物利用度。以灌胃给予该制剂后的平均AUC0-24为基准,计算得出口腔给予后的相对生物利用度为140%。4.1采用壳聚糖对尼群地平纳米晶体进行了修饰,并对修饰后的尼群地平纳米晶体进行了体内外的评价。结果表明,经壳聚糖修饰后纳米晶体的zeta电位由负变正,粒径无显著改变,减慢了尼群地平的溶出速率。在大鼠体内研究表明,经壳聚糖修饰后,尼群地平纳米晶体口服后的达峰时间显著延后,峰浓度略降低(P>0.05),AUC0-24有显著提高(P<0.05)。