自身免疫性疾病,是由于机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答从而引起机体损伤的一类疾病。由于治疗药物如免疫抑制剂的长期使用易导致副反应的产生,因此,该类疾病缺乏有效的药物治疗手段。左旋咪唑,具有强大的免疫调节功能,是用于自身免疫性疾病的一种极具潜力的新型治疗药物。考虑到左旋咪唑口服而产生的严重不良反应,本文通过研究接近口服毒性剂量的左旋咪唑在经皮给药下的安全性,主要从对大鼠的药动学规律,组织分布特征以及对小鼠的亚急性毒性等三个方面进行考察和评价。第一章左旋咪唑的药动学研究为了考察接近口服毒性剂量的左旋咪唑在大鼠体内的药动学规律,建立了专属性高,简单,快速用于大鼠血浆中左旋咪唑浓度测定的LC-MS/MS方法。大鼠血浆样品采用蛋白沉淀法进行预处理（血浆:甲醇=1:9）。其基质效应、回收率以及稳定性均满足生物样品分析的需求。药动学研究中将大鼠分成三组（静脉注射、经皮和口服）,分布给予10、60和60 mg/kg的左旋咪唑。经皮给药后,左旋咪唑于0.74±0.14 h达峰,平均滞留时间为25.03±17.01 h,半衰期为5.69±0.69 h,表观分布容积为88.70±14.07 L/kg,绝对生物利用度为13.98%。而口服给药后,左旋咪唑达峰时间为1.58±0.66 h,平均滞留时间为6.21±0.66 h,半衰期为4.89±0.61 h,表观分布容积为59.28±9.65 L/kg,绝对生物利用度为68.68%。相比于口服给药,经皮给药后左旋咪唑的达峰时间短,体内平均滞留时间及半衰期延长,分布容积增大,而峰浓度与药时曲线下面积减小。第二章左旋咪唑的组织分布研究经验证,已建立的LC-MS/MS分析方法同样适用于小鼠组织中左旋咪唑浓度的测定。分别经皮和口服给予小鼠130 mg/kg的左旋咪唑后,发现左旋咪唑在各组织中分布较快,各组织中药物浓度的达峰时间在0.5-2 h之间,测得各组织中药物浓度的高低顺序为:肝>脑>脾>肾>心>肺。考察了峰浓度Cmax,暴露量AUC0-t,清除率CLz,平均滞留时间MRT0-t等药动学参数,以及组织浓度与血浆AUC0-t的比值Kp。结果表明大部分组织的Kp>1.0,展现出了左旋咪唑良好的组织亲和性。相比于口服给药,经皮吸收后左旋咪唑在小鼠脑,肝和肾组织中的Cmax,AUC0-t,MRT0-t,Kp以及肝组织中的CLz显著减小,在肾和脑组织中CLz显著升高。通过经皮吸收,左旋咪唑的组织分布发生了明显改变。第三章左旋咪唑的亚急性毒性研究比较不同剂量的左旋咪唑经口和经皮给药后对小鼠的亚急性毒性,观察测定给药前后小鼠的体重变化,并检测了血清生化指标、脏器系数以及组织的病理学结构。与对照组相比,低剂量口服左旋咪唑对小鼠的体重、脏器系数、生化指标以及病理切片无显著性差异,但随着剂量的增加,口服给药组小鼠的肝、肾和脑组织的脏器系数以及血清中ALT、AST、CREA和BUN的含量显著增加,并出现了小鼠肝肾细胞结构的变化。而经皮给药各剂量组小鼠的肝肾等重要器官则未见明显病理改变,血清生化指标以及脏器系数与对照组也无明显差异。提示了左旋咪唑口服后主要是对小鼠的肝肾功能造成损伤,而左旋咪唑通过经皮给药后其安全性要高于口服给药。结论:本实验所建立的LC-MS/MS方法快速、准确、可靠,适用于血浆和组织样品中左旋咪唑的测定。研究了左旋咪唑经皮和口服给药在动物体内的药动学和组织分布特征,并进一步对两种途径的初步安全性进行了评价。本文证明了经皮给药是左旋咪唑更为安全的一种给药方式,可以降低左旋咪唑的毒副作用,使其更好的适用于临床,也为进一步左旋咪唑经皮制剂的开发提供了实验依据。